|
Abstract:
|
A mucosa bucal funciona como um sítio atrativo para a liberação sistêmica de fármacos, que incluem peptídeos e proteínas, em função da sua permeabilidade considerável e por evitar os efeitos hepáticos e intestinais de primeira passagem. A pele representa outra via alternativa, podendo também ser direcionada para efeitos locais ou sistêmicos, com a vantagem de conveniência na administração/aplicação, além de também evitar o metabolismo de primeira passagem. Para a avaliação do potencial destas vias como sítio de liberação de fármacos e para a estimativa de efeitos tóxicos de compostos utilizados no desenvolvimento de formulações, o modelo da câmara de Franz foi selecionado para este propósito. A mucosa esofágica suína tem mostrado ser um substituto útil e prático da mucosa bucal suína nos estudos de permeabilidade ex vivo por oferecer uma maior área de superfície e facilidade no preparo do tecido. Além disto, estes tecidos demonstraram características histológicas similares. Assim, parâmetros de permeabilidade tais como fluxo, tempo de latência e coeficiente de permeabilidade da carbamazepina (CBZ) e do acetonido de triancinolona (AT) foram estimados nestas mucosas, para fins de comparação. Além disto, o efeito do congelamento (-80oC) sobre a permeabilidade ex vivo destes fármacos nas mucosas bucal e esofágica suínas também foi avaliado. Para os estudos de permeação ex vivo, através da pele de orelha de porco, selecionou-se o metil, etil, propil e butilparabeno, tendo em vista os questionamentos recentes sobre a segurança dos mesmos, decorrente das suas absorções sistêmicas. O efeito das interações destes adjuvantes farmacêuticos na permeação cutânea foi avaliado através de delineamento fatorial. As amostras testadas foram veiculadas em soluções e, como meio de dissolução da fase receptora, soluções tampões em presença de solubilizante, geralmente o etanol (estabelecimento da condição sink) foram utilizadas. Métodos analíticos, previamente validados, tais como cromatografia líquida de alta eficiência, espectrofotometria na região do ultravioleta e eletroforese capilar foram selecionados para a quantificação dos fármacos e adjuvantes. Os resultados indicaram que as mucosas esofágicas suínas poderiam substituir as bucais nos estudos de permeabilidade ex vivo da CBZ, tendo em vista a semelhança estatística (p>0,05; SNK) entre os parâmetros de permeabilidade calculados a partir das cinéticas de permeação da CBZ. Já para o AT, os resultados desta comparação foram estatisticamente diferentes (p<0,05; SNK) e, neste caso, a mucosa esofágica suína não seria recomendada como substituto da mucosa bucal suína. Mesmo que o congelamento não tenha alterado os parâmetros de permeabilidade para a CBZ, observou-se maior retenção deste fármaco em tecidos congelados, provavelmente devido à formação de vacúolos, fato observado durante a avaliação histológica destes tecidos. Para o AT, não foi observada diferença estatística significante (p>0,05; SNK) entre os parâmetros de permeabilidade dos tecidos frescos e congelados. Assim sendo, os tecidos congelados poderiam ser utilizados nas situações em que a avaliação da retenção não é desejada. A ordem de permeação dos parabenos (BP=PP<EP<MP), através da pele de orelha de porco, foi contrária a ordem de lipofilicidade dos mesmos (BP>PP>EP>MP), notando-se maior retenção dos parabenos na epiderme do que na derme, provavelmente pelas diferenças no conteúdo lipídico destas camadas. No delineamento fatorial, efeitos estatisticamente significantes foram observados apenas para as combinações MP e EP, bem como para MP e PP, com redução nos fluxos de permeação e, assim sendo, estas associações seriam recomendadas até a definição de protocolos de segurança mais confiáveis, tendo em vista que efeitos nocivos destes adjuvantes seriam observados quando das suas absorções sistêmicas, conforme literatura. The buccal mucosa serves as an attractive site for the systemic delivery of drugs, including peptides and proteins, because of its considerable permeability and the avoidance of intestinal and hepatic first-pass effects. The skin represent another alternative, can be directed to local or systemic effects, with the advantage of administration convenience, and also it avoid the first-pass metabolism. To assess the potential of these routes as a drugs delivery site and to estimate the toxic effects of compounds used in the formulations development, the model of Franz diffusion cell was selected for this purpose. The porcine esophageal mucosa has been shown be a useful and practical substitute for porcine buccal mucosa ex vivo permeability studies in that it offers a larger surface area and it is much easier to prepare. Further, these tissues demonstrated similar histological characteristics. Thus, permeability parameters such as flux, lag time and permeability coefficient of carbamazepine (CBZ) and triamcinolone acetonide (AT) were estimated in these mucosae, for comparison purposes. In addition, the freezing effect (-80oC) on the ex vivo permeability of these drugs in the porcine buccal and esophageal mucosae was also evaluated. To evaluate the ex vivo permeation through pig ear skin were selected methyl- (EP), ethyl- (EP), propyl- (PP) and butyl- (BP) paraben due the recent questions about safety, resulting from systemic absorption of these parabens. The interactions effect of pharmaceutical adjuvants in skin permeation was assessed by factorial design. The tested samples were incorporated in solutions and as dissolution mean of the receptor phase were used buffer solutions in the solubilising presence, usually ethanol (establishment of sink condition). Analytical methods, previously validated, such as high performance liquid chromatography, UV/Vis spectrophotometry and capillary electrophoresis were selected to the drugs and adjuvants quantification. The results indicated that the esophageal could replace the buccal mucosa in CBZ permeability studies, considering the statistical similarity (p> 0.05, SNK) between the calculated permeability parameters from CBZ diffusion kinetics. For the AT, results of this comparison were statistically different (p <0.05, SNK) and in this case the swine esophageal mucosa would not be recommended as a substitute for porcine buccal mucosa. Although freezing has not changed the CBZ permeability parameters, there was greater drug retention in frozen tissue probably due to the formation of vacuoles, fact shown during the histological evaluation of these tissues. For the AT, there was no significant statistically difference (p> 0.05, SNK) between the permeability parameters of fresh and frozen tissues. Therefore, the frozen tissue could be used when retention evaluation is not required. The parabens permeation order (BP = PP <EP <MP) through the pig ear skin was contrary to the lipophilicity order of these (BP> PP> EP> MP), presenting higher parabens retention in epidermis than dermis, probably due lipid content differences of these layers. In the factorial design, significant statistically effects were shown only for MP and EP as well as MP and PP combinations with reduction in permeation fluxes. In this way, these associations would be recommended until definition of security protocols more reliable, by consider that harmful adverse effects of these adjuvants would be shown when of their systemic absorption, according literature. |
