Efeito profilático do exercício físico e/ou agmatina sobre o comportamento do tipo-depressivo induzido por lipopolissacarídeo e parâmetros relacionados à inflamação em camundongos

Abstract

O transtorno depressivo maior (TDM) é reconhecido como um dos transtornos psiquiátricos mais prevalente e um dos principais responsáveis pela carga global de doenças. Evidências apontam que a inflamação pode desempenhar um papel importante na fisiopatologia do TDM. Contudo, a abordagem terapêutica atual apresenta certas limitações que exigem estratégias inovadoras, incluindo a profilaxia dessa doença. O exercício físico tem se destacado por seu efeito antidepressivo terapêutico e profilático. Por outro lado, a agmatina, uma poliamina endógena, tem apresentado resultados promissores em modelos animais de depressão. Este trabalho busca avaliar o efeito profilático do exercício físico aeróbico (EF) e/ou agmatina (Agm), bem como de vesículas extracelulares (VEs) derivadas de animais exercitados frente ao comportamento do tipo-depressivo induzido por lipopolissacarídeo (LPS) e os mecanismos subjacentes a este efeito. No primeiro capítulo, camundongos Swiss machos foram submetidos a EF em esteira e/ou administração de Agm (5 mg/kg, p.o.). Após sete dias de washout, foi administrado LPS (0,83 mg/kg, i.p.), e os testes comportamentais e a coleta de tecido ocorreram após 24 horas. No segundo capítulo, animais C57BL/6 selvagens (wild-type ? WT) e FNDC5/irisina (knockout) KO, machos e fêmeas, foram submetidos a EF de nado por 5 semanas, seguidos da caracterização comportamental e extração das VEs plasmáticas. As VEs derivadas de animais exercitados (VEs-ExWT e VEs-ExKO) e sedentários (VEs-Sed) foram administradas em camundongos C57BL/6 WT machos em uma concentração de 3,5×10^7 partículas/injeção, em 6 injeções. Um dia após a última injeção, foi administrado LPS (0,83 mg/kg), e os testes comportamentais e a coleta de tecido ocorreram após 24 horas. No capítulo I foi observado que o LPS induziu um comportamento do tipo-depressivo e anedônico nos animais. Estes comportamentos foram prevenidos pelo EF e Agm, sozinhos ou em combinação. O LPS reduziu os parâmetros locomotores avaliados no teste do campo aberto (TCA) em todos os grupos. A administração de LPS induziu um aumento nos níveis de IL-1ß no hipocampo e no cólon. A Agm e Agm+EF preveniram este aumento no hipocampo, e o EF e EF+Agm preveniram o aumento no cólon. No córtex frontal, o LPS reduziu a expressão de Fndc5, Bdnf e zonulina-1, não sendo prevenida pelos tratamentos. O aumento da expressão de Nlrp3 foi prevenido pelo EF, Agm e EF+Agm, o aumento de ASC foi prevenido pela Agm e o aumento de caspase-1 induzido pelo LPS no córtex frontal foi prevenido pela Agm e EF+Agm. Todos os grupos expostos ao LPS apresentaram aumento da expressão de IL-1ß e redução da expressão de IL-18 no córtex frontal. O LPS induziu aumento na permeabilidade do hipocampo, do córtex frontal e do cólon, e esses efeitos foram prevenidos pelo EF, Agm e EF+Agm. No capítulo II, os animais FNDC5 KO exercitados exibiram um comportamento do tipo-depressivo e prejuízo na memória. A administração de LPS induziu um comportamento do tipo-depressivo, prevenido pela administração de VEs-ExWT e VEs-ExKO. O LPS induziu um comportamento do tipo anedônico somente no grupo EVs-ExKO. O LPS reduziu todos os parâmetros no TCA, independentemente do tratamento. A expressão de Fndc5 em todos os grupos administrados com LPS, e expressão de Bdnf no grupo PBS+LPS estava reduzida no hipocampo. Observou-se um aumento na expressão de IL-1ß no hipocampo de animais VEs-ExWT+LPS. Estes resultados indicam que o EF e Agm, bem como VEs derivados de animais exercitados WT e KO parecem ter uma atividade profilática frente ao desenvolvimento do comportamento do tipo-depressivo induzido por LPS.

Abstract: Major depressive disorder (MDD) is recognized as one of the most prevalent psychiatric disorders and one of the leading contributors to the global burden of disease. Evidence suggests that inflammation may play an important role in the pathophysiology of MDD. However, current therapeutic approaches present certain limitations that require innovative strategies, including disease prophylaxis. Physical exercise has gained prominence due to its therapeutic and prophylactic antidepressant effects. On the other hand, agmatine, an endogenous polyamine, has shown promising results in animal models of depression. This study aimed to evaluate the prophylactic effect of aerobic physical exercise (PE) and/or agmatine (Agm), as well as extracellular vesicles (EVs) derived from exercised animals, on lipopolysaccharide (LPS)-induced depressive-like behavior and the mechanisms underlying this effect. In the first chapter, male Swiss mice were subjected to treadmill PE and/or Agm administration (5 mg/kg, p.o.). After seven days of washout, LPS (0.83 mg/kg, i.p.) was administered, and behavioral tests and tissue collection were performed 24 hours later. In the second chapter, wild-type (WT) and FNDC5/irisin knockout (FNDC5 KO) male and female C57BL/6 mice were subjected to swimming PE for five weeks, followed by behavioral characterization and plasma EV extraction. EVs derived from exercised animals (EVs-ExWT and EVs-ExKO) and sedentary animals (EVs-Sed) were administered to male C57BL/6 WT mice at a concentration of 3.5×107 particles/injection, in six injections. One day after the last injection, LPS (0.83 mg/kg) was administered, and behavioral tests and tissue collection were conducted 24 hours later. In Chapter I, LPS induced depressive-like and anhedonic-like behavior in the animals. These behaviors were prevented by PE and Agm, alone or in combination. LPS reduced locomotor parameters assessed in the open field test (OFT) in all groups. LPS administration increased IL-1ß levels in the hippocampus and colon. Agm and Agm+PE prevented this increase in the hippocampus, while PE and PE+Agm prevented the increase in the colon. In the frontal cortex, LPS reduced the expression of Fndc5, Bdnf, and zonulin-1, which was not prevented by the treatments. The LPS-induced increase in Nlrp3 expression was prevented by PE, Agm, and PE+Agm, the increase in ASC was prevented by Agm, and the increase in caspase-1 in the frontal cortex was prevented by Agm and PE+Agm. All groups exposed to LPS showed increased IL-1ß and reduced IL-18 expression in frontal cortex. LPS increased permeability in the hippocampus, frontal cortex, and colon, and these effects were prevented by PE, Agm, and PE+Agm. In Chapter II, exercised FNDC5 KO animals exhibited depressive-like behavior and memory impairment. LPS administration induced depressive-like behavior, which was prevented by the administration of EVs-ExWT and EVs-ExKO. LPS induced an anhedonic-like behavior only in the EVs-ExKO group. LPS reduced all OFT parameters regardless of treatment. Fndc5 expression was reduced in all LPS-treated groups, and Bdnf expression was reduced in the PBS+LPS group in the hippocampus. An increase in IL-1ß expression was observed in the hippocampus of EVs-ExWT+LPS animals. These results indicate that PE and Agm, as well as EVs derived from exercised WT and KO animals, appear to exert prophylactic activity against the development of LPS-induced depressive-like behavior.