Exploring biological mechanisms and social determinants of suicide behavior

Abstract

Suicídio é uma das principais causas de morte em todo o mundo, influenciado por fatores biológicos, psicológicos e ambientais. Pesquisas destacam o papel dos mecanismos neurobiológicos e das alterações moleculares tanto no risco quanto no suicídio completo. Buscamos avaliar os fatores de risco ambientais e biológicos envolvidos no comportamento suicida. A tese foi estruturada em três capítulos. No primeiro, buscamos identificar padrões nos dados do Sistema Único de Saúde (SUS) do Brasil, de 2009 a 2020, referentes a registros individuais de tentativas e mortes por suicídio, integrando essas informações com a infraestrutura de saúde. O problema foi estruturado como uma tarefa de classificação para cada região do Brasil, a fim de prever as taxas de tentativas e mortes por suicídio como baixas, moderadas ou altas. Desenvolvemos um pipeline para integrar, limpar e selecionar os dados, e treinar os modelos por aprendizado de máquina. Os modelos apresentaram desempenho bom, com acurácia entre aproximadamente 80% e 95%. Entre os preditores mais significativos das taxas regionais de suicídio estavam a quantidade de estabelecimentos de saúde, disponibilidade de profissionais do SUS (médicos, enfermeiros, dentistas e psicólogos) e a presença de serviços de saúde mental, unidades de atenção primária e serviços de diagnóstico. No segundo capítulo, compilamos e reanalisamos dados transcriptômicos e proteômicos de tecidos cerebrais pós-morte, combinando-os com abordagens de biologia de sistemas in silico para identificar os principais mecanismos biológicos e moléculas associadas ao suicídio no cérebro. A análise de enriquecimento de marcadores celulares no córtex pré-frontal de indivíduos que morreram por suicídio indicou desregulações significativas nos níveis de transcrição e proteínas em vias relacionadas a células gliais, neurotransmissão, neuroplasticidade, sobrevivência celular, respostas imunes e homeostase energética. Na análise proteômica combinada, duas proteínas diferencialmente reguladas, MAPK3 e PRKACB, foram associadas a esses processos. A integração dos dados revelou quatro fatores de transcrição: MBNL1, U2AF1, ZEB2 e CREB1. Alguns dos alvos encontrados, como os fatores de transcrição, estão envolvidos no splicing de RNA, na formação de conexões corticais e na gliogênese, apontando para mecanismos que ainda precisam ser explorados na pesquisa psiquiátrica. No terceiro capítulo, avaliamos alterações lipidômicas e metabolômicas periféricas em uma coorte de 46 indivíduos do Ambulatório de Depressão da Universidade Federal de Santa Catarina. Dezenove pacientes estavam em risco de suicídio no momento da entrevista, sendo seis classificados com alto risco, e 15 tinham histórico de tentativas de suicídio. O risco de suicídio foi associado a níveis elevados de cortisol sérico, traumas na infância, sintomas de ansiedade, emoções negativas e neuroticismo. A análise do perfil lipídico e metabólico no plasma, realizada por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa, revelou alterações significativas em vias de esteroides, metabolismo de ácidos graxos e alguns aminoácidos, como fenilalanina, tirosina e triptofano. Dessa forma, uma melhor compreensão das alterações potenciais em marcadores periféricos pode auxiliar na identificação do risco de suicídio e de vias desreguladas. Em conjunto, esses resultados fornecem insights sobre os fatores ambientais e biológicos associados ao comportamento suicida, potencialmente abrindo caminho para a identificação de biomarcadores e novos alvos terapêuticos.

Abstract: Suicide is a leading cause of preventable death worldwide. It is influenced by biological, psychological, and environmental factors. Emerging research highlights the role of neurobiological mechanisms and molecular changes in both suicide risk and suicide. Our general aim was to evaluate environmental and biological risk factor involved in suicide behavior. To achieve this, the thesis was structured into three chapters. In the first chapter, we aimed to identify patterns in data from the Brazilian Unified Health System ? SUS (from 2009 to 2020) of individual reports of suicide attempts and suicide deaths in Brazil, integrating those with a database of the healthcare infrastructure. We framed the problem as a classification task for each Brazilian region to predict suicide and reattempt rate as low, moderate, or high. We developed a pipeline for integrating, cleaning, and selecting the data, and trained data with machine learning models. The models demonstrated strong performance, with accuracy ranging from approximately 80% to 95%. Among the most significant predictors of regional suicide rates were healthcare establishments, the availability of professionals (including physicians, nurses, dentists, and psychologists) within the SUS, and the presence of mental health services, primary care facilities, and diagnostic services. In the second chapter, we compilated and reanalyzed transcriptomics and proteomics data from postmortem tissue combined with in silico systems biology approaches to identify key biological mechanisms and molecules associated with suicide in the brain. Cell marker enrichment analysis in the prefrontal cortex of suicide completers indicated significant dysregulations at both the transcript and protein levels in pathways related to glial cells, neurotransmission, neuroplasticity, cell survival, immune responses, and energy homeostasis. In the combined proteomic analysis, two differentially regulated proteins, MAPK3 and PRKACB, were linked to the processes mentioned above. Data integration revealed four major transcription factors, MBNL1, U2AF1, ZEB2, and CREB1. Some of the targets highlighted here, such as transcriptional factors associated with RNA splicing, formation of cortical connections, and gliogenesis, point to mechanisms that still need to be explored in psychiatric research. In the third chapter, we evaluated peripheral lipidomic and metabolomic changes in a cohort of 46 individuals from the Depression Ambulatory of the Federal University of Santa Catarina (UFSC, Brazil). Nineteen patients were at suicide risk at the time of the interview, with six considered at high risk, and 15 having a history of suicide attempts. Suicide risk was associated with higher serum cortisol levels of cortisol, childhood trauma, anxiety symptoms, negative emotions, and neuroticism. Plasma lipid and metabolic profiling was performed using LC/MS and revealed significant changes in steroids pathways, fatty acid metabolism, and some amino acids, such as phenylalanine, tyrosine and tryptophan. Thus, a better understanding of the potential changes in peripheral markers might help in the identification of suicide risk and potential dysregulated pathways. Together, these results offer insights into environmental and biological factor associated with suicide behavior, potentially paving the way for the identification of biomarkers and novel therapeutic targets.