Diversidade estrutural da superfamília de receptores nucleares da ostra do pacífico: análise in silico de candidatos à ligação com estradiol

Abstract

A crescente presença de contaminantes de origem antrópica em ambientes aquáticos representa desafios para as espécies que habitam locais contaminados. A superfamília dos receptores nucleares de animais, devido às características estruturais de ligação com ligantes que inibem ou induzem a transcrição de genes, são frequentes alvos de compostos xenobióticos. O presente trabalho busca entender o potencial de interação entre o hormônio estradiol, enquanto contaminante ambiental, e os receptores nucleares de Crassostrea gigas, a ostra do Pacífico, uma espécie filtradora e séssil, sujeita a mudanças ambientais e exposição a contaminantes. Na ostra do Pacífico, o receptor nuclear homólogo ao receptor de estrógeno de vertebrados não é capaz de ligar ao hormônio estradiol como ocorre em vertebrados. Possivelmente, outro receptor apresenta capacidade de responder a moléculas semelhantes ao estrógeno e derivados. A união de metodologias in silico de alto desempenho, como modelagem tridimensional, atracamento molecular e dinâmicas moleculares atomísticas foram empregadas para a identificação de candidatos de ligação provável com a molécula de interesse. Através dessa perspectiva, foi possível prever características estruturais para a superfamília de receptores nucleares da ostra do Pacífico e selecionar candidatos de interação com o contaminante desregulador endócrino de interesse, em um organismo invertebrado não modelo. Candidatos de interação muito favorável com a molécula de interesse, dentre a superfamília de receptores nucleares de C. gigas, foram encontrados em nossa abordagem, pertencentes aos grupos de receptores nucleares NR1D, NR1P, NR2E e NR0B. A aplicação dessa estratégia metodológica computacional demonstrou alto desempenho na triagem virtual de candidatos à ligação com a molécula xenobiótica de interesse, podendo ser empregada em outros estudos na área da Ecotoxicologia.

Abstract: The increasing presence of anthropogenic contaminants in aquatic environments poses challenges for species inhabiting contaminated sites. The nuclear receptor superfamily, due to the structural characteristics of binding to ligands that inhibit or activate gene transcription, are frequent targets of xenobiotic compounds. The present work aims to understand the potential interaction between the hormone estradiol, as an environmental contaminant, and the nuclear receptors of Crassostrea gigas, the Pacific oyster, a filter-feeding, sessile oyster species subject to environmental changes and exposure to contaminants. In the Pacific oyster, the nuclear receptor homologous to the vertebrate estrogen receptor is not able to bind to estradiol, as it does in vertebrates. Possibly, another receptor exhibits responsiveness to estrogen-like molecules and derivatives. The combination of high-performance in silico methodologies, such as three-dimensional modeling, molecular docking and atomistic molecular dynamics were employed to identify potential binding candidates with the target molecule. Through this perspective, it was possible to predict structural features for the nuclear receptor superfamily of the Pacific oyster and to select interaction candidates with the endocrine disrupting contaminant of interest in a non-model invertebrate organism. Candidates of most favorable interaction with the molecule of interest, among the C. gigas nuclear receptor superfamily, were found in our approach belonging to the NR1D, NR1P, NR2E and NR0B nuclear receptor groups. The application of this computational methodological strategy demonstrated high performance in the virtual screening of candidates for binding with the target xenobiotic molecule, and can be employed in other studies in the field of Ecotoxicology.