Potencial farmacológico dos inibidores seletivos de COX-2 no câncer de mama associado à obesidade

Abstract

A obesidade é um importante fator de risco para câncer de mama, especialmente em mulheres na pós-menopausa. No tecido mamário de mulheres obesas, a produção de prostaglandina E2 (PGE2) pela ciclooxigenase-2 (COX-2) tem sido correlacionada com inflamação mamária e biossíntese local de estrogênio via enzima aromatase. Neste projeto, utilizamos um modelo de carcinogênese mamaria induzida por 7,12-dimetilbenzantraceno e acetato de medroxiprogesterona (DMBA/MPA) em camundongos, e demonstramos que uma dieta obesogênica (high-sugar/fat; HSF) promove inflamação do tecido adiposo mamário (TAM) e produção local de estrogênio, acelerando a formação de tumores mamários por meio de um mecanismo dependente de COX-2. A dieta HSF aumentou os níveis dos mediadores pró-inflamatórios MCP-1, IL-6, COX-2 e PGE2 no TAM, acompanhados pela formação de estruturas conhecidas como “coroas de macrófagos” (crown-like structures of breast (CLS-B)), assim como pelo aumento dos níveis de aromatase e estrogênio mamário quando comparado a animais tratados com dieta padrão. O tratamento com um inibidor seletivo de COX-2, etoricoxibe, diminuiu os níveis de PGE2, IL-6 e MCP-1, e a formação das CLS-B, bem como reduziu os níveis da proteína aromatase e a biossíntese de estrogênio no tecido mamário dos camundongos alimentados com a dieta HSF. Os animais tratados com etoricoxibe combinado com dieta HSF apresentaram aumento no tempo de latência de surgimento e diminuição na incidência de tumores mamários, os quais contribuíram para uma sobrevida prolongada destes animais quando comparado aos animais tratados apenas com a dieta HSF. Em conclusão, o aumento da expressão de COX-2 induzida pela dieta obesogênica parece ser suficiente para promover inflamação e biossíntese local de estrogênio, acelerando a formação de tumores mamários em animais. Estes dados sugerem que estratégias farmacológicas e não-farmacológicas para reduzir a atividade de COX-2 no tecido mamário podem mitigar fatores de risco importantes para o câncer de mama em mulheres obesas.