A modulação do balanço energético no SNC: dos hábitos alimentares aos circuitos neuroendócrinos

Abstract

Mundialmente, o aumento do consumo de dietas com alto teor de gorduras e carboidratos está relacionado ao crescente número de indivíduos com sobrepeso e obesidade. O cérebro é um regulador chave do metabolismo energético e o hipotálamo, especificamente, contém neurônios orexígenos e anorexígenos (que integram sinais metabólicos gerados perifericamente, modulando o apetite. Por outro lado, pesquisas emergentes apontam a susceptibilidade do hipocampo a danos por fatores alimentares. Nossa hipótese neste estudo é de que o alto consumo de gorduras na dieta, leva não somente a alterações hipotalâmicas, como também hipocampais, prejudicando sua correta funcionalidade no controle do balanço energético. Para isso, avaliamos o impacto do consumo da dieta hiperlipídica, de forma temporal em camundongos, sobre diversos fatores que podem culminar em alterações funcionais, comportamentais e bioquímicas associadas a um aumento da susceptibilidade do sistema nervoso central à neurodegeneração. Investigamos a função cognitiva e de humor, bem como a integridade da barreira hematoencefálica e as funções sináptica, mitocondrial e inflamatória. Mostramos que a memória de reconhecimento e o comportamento humoral estão comprometidos após apenas 3 e 5 dias de ingestão da dieta hiperlipídica, respectivamente. Esses eventos são acompanhados por alterações detectáveis nos neurônios pré-sinápticos, observados após 7 dias de dieta hiperlipídica. A função mitocondrial hipocampal também é afetada, assim como a ativação astrocitária, mesmo que visualizadas após um período maior do consumo da dieta (28 dias). Também demonstramos que o aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica (BHE) e a síntese de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-? e IL-1? são os primeiros mecanismos modulados pela dieta, ocorrendo a partir do segundo dia de ingestão de alto teor de gordura saturada. Quando tratados com Infliximab, anti-inflamatório antagonista ao TNF-?, e concomitantemente submetidos à dieta hiperlipídica, as alterações comportamentais e da BHE foram prevenidas. Ainda, buscamos avaliar a regulação do apetite durante processos inflamatórios sistêmicos. Para isso, investigamos a possível ligação entre os neurônios orexígenos AgRP e a endotoxemia, a fim de esclarecer o mecanismo biológico que governa um aparente paradoxo, o de reduzir o consumo de alimentos durante um processo de alta demanda de energia, como inflamação sistêmica. Ao avaliarmos a atividade dos neurônios AgRP, observamos que estes se mantêm ativos sob endotoxemia induzida por injeção de LPS, detectam o déficit calórico no estado de jejum, mas não promovem alimentação, mantendo estado de anorexia. Demonstramos que durante a inflamação sistêmica, a barreira hematohipotalâmica (BHH) sofre aumento na sua permeabilidade, com alterações na expressão da ocludina, permitindo a infiltração de linfócitos T. As células T aumentam a expressão da elastase leucocitária quando os neurônios AgRP estão ativados, sendo reduzidas durante a inflamação. Ao mesmo tempo, a atividade proteolítica da granzima B encontra-se aumentada durante o estado de inflamação sistêmica e ativação dos neurônios AgRP. Os efeitos benéficos da atividade de AgRP sobre a inflamação também puderam ser observados com a redução da expressão proteica de TNF-? e IL-1? na fase aguda da doença, além de reduzir também a expressão gênica de diversas citocinas pró-inflamatórias no cólon, o que comprova a comunicação cérebro-sistema imune e reguladores da atividade imune mediada pelo sistema nervoso central.

Abstract: Worldwide, the increase in consumption of high-fat (HFD) and high-carbohydrate diets is related to the growing number of overweight and obese individuals. The brain is a key regulator of energy metabolism, and the hypothalamus specifically, contains orexigenic and anorectic neurons that integrate peripherally generated metabolic signals, modulating appetite. On the other hand, emerging research points to the hippocampus' susceptibility to damage by dietary factors. Our hypothesis in this study is that the high consumption of fats in the diet, leads not only to hypothalamic changes, but also hippocampals, impairing its correct functionality in energy balance control. To this, we sought to evaluate the impact of a high-fat diet consumption in mice, in a time-course way, on several factors that may culminate in functional, behavioral and biochemical changes associated with an increased susceptibility of the central nervous system to neurodegeneration. We investigated cognitive and mood function, as well as the integrity of the blood-brain barrier and synaptic, mitochondrial and inflammatory functions. We have shown that recognition memory and mood behavior are compromised after only 3 and 5 days of HFD, respectively. These events are accompanied by detectable changes in presynaptic neurons, observed after 7 days of HFD. The hippocampal mitochondrial function is also affected, as well as astrocyte activation, even if seen after a longer period of consumption of the diet (28 days). We also demonstrated that the increased blood-brain barrier (BBB) permeability and the synthesis of pro-inflammatory cytokines, such as TNF-? e IL-1?, are the first mechanisms modulated by the diet, occurring from the second day of high saturated fat intake. When treated with Infliximab, an anti-inflammatory antagonist to TNF-?, and concomitantly subjected to the HFD, behavioral and BBB alterations were prevented. Still, we seek to assess the regulation of appetite during systemic inflammatory processes. For this, we investigated the possible link between the AgRP hunger-promoting neurons and endotoxemia, in order to clarify the biological mechanism that governs an apparent paradox, of reducing food consumption during a process of high energy demand, such as systemic inflammation. When evaluating the activity of AgRP neurons, we observed that they remain active under LPS injection-induced endotoxemia, detect the caloric deficit during fasting, but do not promote food intake, maintaining anorexia. During systemic inflammation, the hemato-hypothalamic barrier (BHH) undergoes an increase in its permeability, with alterations in the expression of ocludin, allowing the infiltration of T lymphocytes. T cells increase the expression of leukocyte elastase when the AgRP neurons are activated, being reduced during inflammation. At the same time, the proteolytic activity of granzyme B is increased during the state of systemic inflammation and activation of AgRP neurons. The beneficial effects of AgRP activity on inflammation could also be seen with the reduction of protein expression of TNF-? e IL-1? in the acute phase of the disease, in addition of reducing the gene expression of several pro-inflammatory cytokines in the colon , which proves the brain-immune system communication and regulators of immune activity mediated by the central nervous system.