Papel do metabolismo da tetraidrobiopterina na fisiopatologia da dor inflamatória

Abstract

A dor crônica é considerada uma condicão debilitante que apresenta um grande impacto socioeconômico e sobre a qualidade de vida na medida em que interfere na homeostase do indivíduo. Além disso, está diretamente relacionada com a patogênese de uma série de doençascrônicas. A BH4 é um cofator enzimático obrigatório para a produção de aminas biogênicas e óxido nítrico e tem suas concentrações fisiológicos regulados pela ação combinada de três vias metabólicas: a síntese de novo, a de reciclagem e as vias de salvação. A relação entre ometabolismo da BH4 e a indução de hipersensibilidade à dor foi descoberta pela primeira vez em humanos através da identificação de um alelo do haplótipo do gene que codifica para a enzima GCH1, a enzima limitante do fluxo metabólico na biossíntese de BH4, sendo associado positivamente com pronunciada redução nos escores de dor clínica. Além disso, a síntese de BH4 aumenta patologicamente em casos de dor neuropática e inflamatória, sendo associada ao aumento da hipersensibilidade nociceptiva, e a inibição da enzima SPR diminui asconcentrações de BH4, diminuindo a dor. Este trabalho investigou o envolvimento do metabolismo da BH4 na fisiopatologia de doenças inflamatórias crônicas e hipersensibilidade à dor. Demonstramos aqui que o metabolismo da BH4 se encontra aumentado em modelosexperimentais de colite ulcerativa, sendo associados positivamente com hiperalgesia. Ainda, a inibição do aumento patológico da BH4 pela inibição genética ou farmacológica da enzima SPR foi capaz de diminuir proliferação de células T, a indução de colite e a dor dos animaisenquanto aumenta o biomarcador sepiapterina. A inibição da BH4 está relacionada com a redução da dor em modelo experimental de artrite, embora não tenhamos identificado efeito anti-inflamatório na fase aguda. As concentrações urinárias de BH4 aumentam significativamenteem pacientes com colite ulcerativa e as concentrações plasmáticas de neopterina aumentam significativamente em pacientes com doença hepática descompensada, permitindo estimar a severidade e a progressão da doença por meio desses biomarcadores. Portanto, foi demonstrado o envolvimento do metabolismo da BH4 em casos de doenças inflamatórias crônicas e que a sua inibição está relacionada com a diminuição da hiperalgesia.

Abstract: Chronic pain is considered a debilitating condition that presents a devastating socioeconomic impact and influence in quality of life insofar as it interferes in the homeostasis of the individual. In addition, it is directly related to the pathogenesis of a number of chronic diseases. BH4 is a binding enzyme cofactor for the production of biogenic amines and nitric oxide and has its physiological levels regulated by the combined action of three metabolic pathways: de novo, recycling and salvage pathways. The relationship between BH4 metabolism and theinduction of pain hypersensitivity was first discovered in humans by identifying a haplotype allele of the gene encoding the enzyme GCH1, the metabolic-flux-limiting enzyme in BH4 biosynthesis, associated positively with marked reduction in clinical pain scores. In addition, the synthesis of BH4 increases pathologically in cases of neuropathic and inflammatory pain, being associated with increased nociceptive hypersensitivity, and inhibition of the SPR enzyme decreases BH4levels, decreasing pain. This work investigated the involvement of BH4 metabolism in the pathophysiology of chronic inflammatory diseases and pain hypersensitivity. We demonstrate here that the metabolism of BH4 is increased in experimental models of ulcerative colitis, beingpositively associated with the increase in pain hypersensitivity. Furthermore, inhibition of pathological BH4 increase by the genetic or pharmacological inhibition of SPR enzyme was able to decrease T cell proliferation, induction of colitis and pain in mice while increasing thebiomarker sepiapterin. BH4 Inhibition is related to pain reduction in an arthritis experimental model, although it has not shown an effect on inflammation in the acute phase of the model. Urinary levels of BH4 are significantly increased in patients with ulcerative colitis and neopterinplasma levels are significantly increased in patients with decompensated liver disease, allowing the estimation of disease severity and progression through these biomarkers. Therefore, the involvement of BH4 metabolism in cases of chronic inflammatory diseases has beendemonstrated and its inhibition is related to decreased pain hypersensitivity.