Síntese one-pot de 2-hidrazono-3-tiazolinas funcionalizadas a partir de reação multicomponente seguida de rearranjo de oxazóis 2-substituídos

Abstract

Foi desenvolvido um método para a síntese tricomponente de 2-hidrazono-3-tiazolinas a partir do rearranjo de oxazóis. Este é um processo pouco explorado na literatura, particularmente no que diz respeito ao ataque nucleofílico ao C2 oxazólico sob condições brandas, como as descritas neste trabalho. Além disso, diversos 2-aminotiazóis possuem atividade biológica conhecida, tornando as moléculas sintetizadas potenciais candidatos para aplicações biológicas. Os 2-(bromometil)oxazóis utilizados no rearranjo foram sintetizados por duas vias: acilação de azirinas funcionalizadas com brometo de bromoacetila ou halogenação do 5-fenil-2-metiloxazol (sintetizado a partir da condensação entre acetofenona e alanina, com rendimento de 60%). A bromação do 5- fenil-2-metiloxazol ocorre a partir da reação radicalar utilizando N-bromosuccinimida e 2,2?-azobis(2-metilpropionitrila), em 62% de rendimento. Os 2-(bromometil)oxazóis foram então aplicados na reação multicomponente com tiossemicarbazida e compostos carbonilados. A reação ocorre em duas etapas: primeiro, forma-se o bromidrato de isotiossemicarbazona a partir da reação tricomponente; após a neutralização desse sal com NaHCO3 (0.95 equiv), o rearranjo acontece. O bromidrato pode também ser isolado após a reação tricomponente, com rendimentos entre 79-95%. O processo como um todo ocorre em condições brandas e sem a necessidade de aquecimento, empregando solvente de baixa toxicidade (iPrOH) e métodos de purificação simples, como filtração e trituração. O mecanismo proposto, baseado na literatura e no estudo da reação, tem início a partir do ataque nucleofílico intramolecular do grupo amino da tiossemicarbazida ao C2 oxazólico, levando à abertura desse anel e reciclização para formar as 2-hidrazono-3-tiazolinas. Essa metodologia também se mostrou bastante versátil, podendo ser aplicada a três diferentes 2-(bromometil)oxazóis e diversos compostos carbonilados, tanto aldeídos como cetonas. Interessantemente, quando o oxazol derivado do álcool cinamílico (contendo grupamento hidroxila) foi utilizado nas reações tricomponente, duas tiazolinas distintas foram obtidas: uma mantendo a hidroxila e a outra com uma insaturação proveniente da eliminação desse grupamento. As condições foram otimizadas para a obtenção de ambas e os resultados indicaram que a eliminação é favorecida na presença de solventes polares próticos. A partir dessa metodologia, foram sintetizadas 19 novas tiazolinas ao todo, com rendimentos entre 34-98%. A estrutura das 2-hidrazono-3-tiazolinas foi confirmada por meio de experimentos de RMN e análise por difração de raio-X. Além disso, os estudos demonstraram que a metodologia também pode ser realizada utilizando tiossemicarbazonas diretamente, em vez da utilização da tiossemicarbazida e do composto carbonilado, permitindo a ampliação do escopo reacional. As azirinas sintetizadas inicialmente também foram usadas em uma tentativa de síntese de imidazóis tetrassubstituídos por um método tricomponente utilizando azirinas, azidas e aldeídos. Essa metodologia se baseia na redução in situ da azida à amina, seguida pela reação com os demais componentes para formar o imidazol desejado. Embora essa reação ocorra e a azida esteja sendo reduzida à amina, o imidazol foi formado em pequenas quantidades e observou-se a formação majoritária de um intermediário da reação.

Abstract: A method was developed for the three-component synthesis of 2-hydrazono-3-thiazolines from the rearrangement of oxazoles. This process has been underexplored in the literature regarding the nucleophilic attack at the oxazolic C2, especially under the mild conditions described in this thesis. Additionally, a variety of 2-aminothiazoles are related to biological activity, making the synthesized molecules potential candidates for biological applications.The 2-(bromomethyl)oxazoles used in the rearrangement were synthesized by two routes: acylation of functionalized azirines with bromoacetyl bromide or halogenation of 2-methyl-5-phenyloxazole (synthesized from the condensation between acetophenone and alanine, with a yield of 60%). The bromination of 2-methyl-5- phenyloxazole occurs through a radical reaction using N-bromosuccinimide and 2,2'- azobis(2-methylpropionitrile), in a yield of 62%. Thus, 2-(bromomethyl)oxazoles were then applied in the multicomponent reaction with thiosemicarbazide and carbonyl compounds. The reaction occurs in two steps: first, isothiosemicarbazone hydrobromide is formed from the three-component reaction; after neutralizing this salt with NaHCO3 (0.95 equiv), the rearrangement takes place. The hydrobromide can also be isolated after the three-component reaction, with yields ranging between 79-95%. The process as a whole takes place under mild conditions and without the need for heating, using a solvent of low toxicity (iPrOH) and simple purification methods, such as filtration and trituration. The proposed mechanism, based on the literature and the study of the reaction, begins with the nucleophilic attack of the amino group of thiosemicarbazide on the oxazolic C2, leading to the opening of this ring and recyclization to form 2-hydrazono-3-thiazolines. This methodology also proved to be quite versatile, being able to be applied to three different 2-(bromomethyl)oxazoles and various carbonyl compounds, including aldehydes and ketones. Interestingly, when oxazole derived from cinnamyl alcohol (containing a hydroxyl group) was used in the three-component reactions, two distinct thiazolines were obtained: one maintaining the hydroxyl and the other with an unsaturation resulting from the elimination of this group. The conditions were optimized to obtain either one or the other, and the results indicate that elimination is favored in the presence of polar protic solvents. Using this methodology, 19 new thiazolines were synthesized in total, with yields between 34-98%. The structure of 2-hydrazono-3- thiazolines was confirmed through NMR experiments and X-ray diffraction analysis. Furthermore, the studies demonstrated that the methodology can also be carried out using thiosemicarbazones directly, instead of using thiosemicarbazide and the carbonyl compound, allowing the expansion of the reaction scope. In another project, the initially synthesized azirines were also used in preliminary attempts to synthesize tetrasubstituted imidazoles by a three-component method using azirines, azides and aldehydes. This methodology is based on the in situ reduction of the azide to the amine, followed by the reaction with the other components to form the desired imidazole. Although the azide was reduced to the amine, the imidazole was formed only in small amounts. Instead, a reaction intermediate was observed as the major product.