Quantitative computational contributions to the elucidation of chemical reaction mechanisms

Abstract

Esta tese tem como objetivo explorar a aplicação da química computacional na elucidação de mecanismos de reações químicas complexas. Duas investigações computacionais-experimentais usando cálculos de teoria do funcional de densidade para entender mecanismos de reações químicas são apresentadas na tese, bem como uma publicação sobre o desenvolvimento de um pacote de software para simular redes complexas de reações químicas. A primeira publicação consiste em uma investigação híbrida experimental-computacional sobre o desprotegimento bioortogonal mediado por Pd(II) de grupos hidroxila protegidos por propargila para o propósito de ativação de pró-fármacos (COELHO, S. E. et al. Mechanism of Palladium(II)-Mediated Uncaging Reactions of Propargylic Substrates. ACS Catalysis, American Chemical Society (ACS), v. 9, n. 5, p. 3792?3799, Mar. 2019. ISSN 2155-5435. DOI: 10.1021/acscatal . 9b00210. Available from: <http://dx.doi.org/10.1021/acscatal.9b00210>). Na segunda publicação, também uma colaboração computacional-experimental conjunta, investigamos a despropargilação mediada por Pt(II) de amida de pentinoíla e N-propargila para liberação e ativação de fármacos na terapia do câncer (OLIVEIRA, B. L. et al. Platinum-Triggered Bond-Cleavage of Pentynoyl Amide and N-Propargyl Handles for Drug-Activation. Journal of the American Chemical Society, American Chemical Society (ACS), v. 142, n. 24, p. 10869?10880, May 2020. ISSN 1520-5126. DOI: 10.1021/jacs.0c01622. Available from: <http://dx.doi.org/10.1021/jacs.0c01622>). Cálculos de mecânica quântica foram fundamentais para apoiar os mecanismos de reação química propostos em ambos os casos. Na terceira publicação, descrevemos o desenvolvimento do overreact, um programa de código aberto e fácil de usar que pode ser usado para realizar automaticamente modelagem microcinética de reações químicas complexas em solução ou fase gasosa usando dados de cálculos químicos quânticos de primeiros princípios (SCHNEIDER, F. S. S.; CARAMORI, G. F. Overreact, an in silico lab: Automative quantum chemical microkinetic simulations for complex chemical reactions. Journal of Computational Chemistry, Wiley, Apr. 2022. ISSN 1096-987x. DOI: 10.1002/jcc.26861. Available from: <http://dx.doi.org/10.1002/jcc.26861>). As limitações dos resultados são discutidas, e trabalhos futuros potenciais são sugeridos.

Abstract: This thesis aims to explore the application of computational chemistry to the elucidation of complex chemical reaction mechanisms. Two computational-experimental investigations using density functional theory calculations to understand chemical reaction mechanisms are presented in the thesis, as is a publication on the development of a software package for simulating complex chemical reaction networks. The ?rst publication consists of an experimental-computational hybrid investigation on the Pd(II)-mediated bioorthogonal uncaging of propargyl-protected hydroxyl groups for the purpose of activating prodrugs (COELHO, S. E. et al. Mechanism of Palladium(II)-Mediated Uncaging Reactions of Propargylic Substrates. ACS Catalysis, American Chemical Society (ACS), v. 9, n. 5, p. 3792?3799, Mar. 2019. ISSN 2155-5435. DOI: 10.1021/acscatal.9b00210. Available from: <http://dx.doi.org/10.1021/acscatal.9b00210>). In the second publication, a joint computational-experimental collaboration as well, we investigated the Pt(II)-mediated depropargylation of pentynoyl amide and N-propargyl handles for drug-activation delivery in cancer therapy (OLIVEIRA, B. L. et al. Platinum-Triggered Bond-Cleavage of Pentynoyl Amide and N-Propargyl Handles for Drug-Activation. Journal of the American Chemical Society, American Chemical Society (ACS), v. 142, n. 24, p. 10869?10880, May 2020. ISSN 1520-5126. DOI: 10.1021/jacs.0c01622. Available from: <http://dx.doi.org/10.1021/jacs.0c01622>). Quantum mechanical calculations were key to support the proposed chemical reaction pathways in both cases. In the third publication we describe the development of overreact, a user-friendly, open-source program that can be used to automatically perform microkinetic modelling of complex chemical reactions in solution or gas-phase using data from ?rst-principles quantum chemical calculations (SCHNEIDER, F. S. S.; CARAMORI, G. F. Overreact, an in silico lab: Automative quantum chemical microkinetic simulations for complex chemical reactions. Journal of Computational Chemistry, Wiley, Apr. 2022. ISSN 1096-987x. DOI: 10.1002/jcc.26861. Available from: <http://dx.doi.org/10.1002/jcc.26861>). Limitations of the ?ndings are discussed, and potential future work is suggested.