Modelos animais de exposição ao álcool durante o desenvolvimento: uma revisão sistemática da literatura

Abstract

Introdução: A exposição pré-natal ao álcool (PAE, do inglês prenatal alcohol exposure) é reconhecida como a causa evitável mais comum de deficiência mental no mundo ocidental, podendo levar ao desenvolvimento do Espectro de Desordens do Alcoolismo Fetal (FASD, do inglês Fetal Alcohol Spectrum Disorders), um termo abrangente que inclui uma gama de efeitos adversos no desenvolvimento do feto, incluindo deficiências no crescimento, malformações congênitas, distúrbios neuropsiquiátricos e perturbações mentais. O diagnóstico de FASD ainda é bastante complicado de ser realizado, muitas vezes as mães não admitem ou não se lembram dos hábitos durante a gestação, e, normalmente, os transtornos do desenvolvimento característicos de PAE só são percebidos mais tarde na vida, em geral quando as crianças já estão em idade escolar. Neste sentido o uso de modelos animais é particularmente importante porque possibilita controlar múltiplas variáveis, tais como o padrão de exposição ao álcool; o tempo de exposição durante o período de desenvolvimento cerebral em que ocorre a administração do álcool; a quantidade de álcool a que o feto está exposto; os níveis de estresse sofridos pela mãe durante o período de exposição e a restrição calórica que vem normalmente acompanhada com o consumo de álcool. Objetivos: Verificar quais são os modelos animais mais comumente utilizados nos estudos com FASD; analisar as possíveis vantagens e desvantagens de cada modelo animal para este tipo de pesquisa. Metodologia: Os dados foram coletados através de uma revisão sistemática da literatura dos artigos publicados nos últimos 15 anos e seguiu as recomendações do guia “Principais Itens para Relatar Revisões sistemáticas e Meta-análises” (PRISMA). A busca nas bases de dados Pubmed e Science Direct foi realizada entre os dias 14 e 16 de Março de 2017. Na busca foram utilizados os seguintes termos/descritores, em língua inglesa: prenatal alcohol exposure; prenatal ethanol exposure; fetal alcohol exposure; fetal alcohol syndrome e fetal alcohol spectrum disorders; combinados com o termo/descritor animal models através do operador booleano “and”, no título e/ou resumo. Resultados: A busca resultou em 1.246 artigos, e após utilizar os critérios de inclusão e exclusão definidos previamente, foram selecionados e incluídos 107 artigos. Dentre os modelos animais utilizando roedores foram encontrados 75 trabalhos utilizando ratos, 24 utilizando camundongos e 8 utilizando cobaias. Dentre os períodos de administração, 7 trabalhos realizaram a exposição fetal ao álcool no 1º trimestre equivalente; 10 no 2º trimestre equivalente; 55 no 3º trimestre; 26 forneceram álcool ao longo dos dois primeiros trimestres (1º+2º) e 22 ao longo dos 3 trimestres equivalentes de forma contínua. Dentre as diferentes vias de administração, 5 pesquisas utilizaram o modelo de “água de beber”; 9 usaram “câmaras de inalação de vapor”; 5 pesquisas usaram o meio de criação artificial com implantação de cânula gástrica; 6 trabalhos utilizaram o paradigma de “consumo voluntário”; 11 usaram “dieta líquida”; 2 pesquisas mesclaram duas vias de administração no mesmo estudo; 12 artigos utilizaram injeção intraperitoneal e 5 usaram injeção subcutânea; 43 estudos administraram álcool por “intubação intragástrica”; 8 usaram o método de “administração oral” e apenas um usou o “paradigma das duas garrafas”. Dentre as 107 pesquisas analisadas nesta revisão sistemática, 32 utilizaram algum tipo de tratamento ou intervenção contra os efeitos do álcool. Conclusão: Cada modelo animal de PAE tem vantagens e desvantagens, o conhecimento de cada um destes modelos e a definição dos objetivos do estudo proposto devem ser previamente definidos para que o modelo mais adequado possa ser selecionado.

Introduction: Prenatal exposure to alcohol (PAE) is recognized as the most common avoidable cause of mental disability in the Western world, and may lead to the development of the Fetal Alcohol Disorder Spectrum (FASD), a comprehensive term that includes a range of adverse effects on fetal development, including growth deficiencies, congenital malformations, neuropsychiatric and mental disorders. The diagnosis of FASD is still quite complicated to achieve, mothers often do not or do not recall gestational habits, and usually, developmental disorders characteristic of ECPs are only noticed later in life, Children are already of school age. For this reason, the use of animal models to study FASD is particularly important because it allows controlling multiple variables, such as the pattern of exposure to alcohol; The time of exposure during the period of brain development in which the administration of alcohol occurs; The amount of alcohol to which the fetus is exposed; The stress levels experienced by the mother during the exposure period, and the calorie restriction that is usually accompanied by alcohol consumption. Objectives: To verify which animal models are most commonly used in FASD studies and to analyze the possible advantages and disadvantages of each animal model for this type of research. Methodology: A systematic review of English-language articles published in the last 15 years was conducted by following the recommendations of the guide "Main Items for Reporting Systematic Reviews and Meta-analyzes" (PRISMA). A broad search of PubMed and Science direct was carried out from March 14 to 16, 2017. The following terms/descriptors were used in the search: prenatal alcohol exposure; Prenatal ethanol exposure; Fetal alcohol exposure; Fetal alcohol syndrome and fetal alcohol spectrum disorders; Combined with the term/descriptor animal models through the boolean operator "and" in the title and/or summary. Results: The search resulted in 1,246 articles, and after using previously defined inclusion and exclusion criteria, 107 articles were selected. Among the animal models using rodents were found 75 studies using rats, 24 using mice and 8 using guinea pigs. Among the administration periods, 7 studies used fetal exposure to alcohol in the 1st trimester; 10 in the 2nd trimester equivalent; 55 in the 3rd trimester; 26 provided alcohol during the first two trimesters (1st + 2nd) and 22 during the 3 consecutive trimesters equivalent. Among the different administration routes, 5 studies used the "drinking water" model; 9 used "vapor inhalation"; 5 studies used the “artificial rearing model”; 6 studies used the paradigm of "voluntary consumption"; 11 used "liquid diet"; 2 studies used two routes of administration in the same study; 12 articles used intraperitoneal injection and 5 used subcutaneous injection; 43 studies administered alcohol for "intragastric intubation"; 8 used the "oral administration" method and only one study used the "two bottle paradigm". Of the 107 studies found in this systematic review, 32 used some type of treatment or intervention to counteract alcohol effects. Conclusion: Each animal model of PAE has advantages and disadvantages and the knowledge of the pros and cons of each animal model and the clear definition of the objectives of the proposed study must be previously defined so that the most appropriate model is chosen.