: Franklin Back ; Antônio de Pádua Carobrez

Abstract

A estrutura mesencefálica matéria cinzenta periaquedutal (MCP), quando estimulada, produz respostas defensivas como fuga e saltos. Estes comportamentos refletem uma valência emocional negativa, pois ratos apresentam motivação para encerrar este estímulo. Em humanos, a estimulação desta estrutura gera relatos similares a uma crise de pânico, confirmando sua translacionalidade funcional. No entanto, a MCP apresenta níveis de ativação menores, relacionados à manutenção de sistemas essenciais para a vida. Sendo assim, trata-se de uma estrutura passível de modulação, e não de uma estação de relê com respostas de tudo ou nada. Portanto, foram propostos mecanismos locais de controle, relacionados às respostas defensivas imediatas, ligadas à aprendizagem de eventos traumáticos.Neste âmbito, os receptores CB1 e TRPV1 poderiam atuar no ajuste de respostas comportamentais adequadas à situação de ameaça. Para esta investigação utilizou-se um protocolo de condicionamento aversivo olfatório, no qual os animais receberam microinjeções do agonista glutamatérgico NMDA na MCPdl (porção dorsolateral da MCP). Em seguida, foram expostos a um odor com valência emocional neutra. Uma reexposição a este odor, 48 horas depois, desencadeou respostas de esquiva nos animais, confirmando que um caráter aversivo foi associado a esta pista olfatória.Os principais resultados indicaram que: 1) o antagonista/agonista inverso de receptores CB1 (AM251), bem como o agonista de receptores TRPV1 (capsaicina), foram capazes de potencializar os efeitos de uma estimulação sutil de NMDA na MCPdl; 2) a capsaicina produziu o condicionamento aversivo per se quando usada na maior dose; 3) a combinação de AM251 e capsaicina foi capaz de promover o condicionamento; 4) a redução da liberação de glutamato (por meio do riluzol) interferiu sobre as respostas defensivas e prejudicou a aprendizagem nos tratamentos anteriores; 5) resultados similares ao riluzol foram observados com o bloqueio de receptores AMPA/cainato pelo DNQX. Notavelmente, a redução na liberação de glutamato ou o bloqueio de receptores AMPA/cainato produziram uma potencialização das respostas defensivas quando associados ao NMDA. Portanto, foram propostos mecanismos de modulação na MCPdl que dependem de NMDA-CB1/TRPV1-liberação de glutamato-AMPA/cainato. Sugere-se que os receptores NMDA têm maior peso sobre a emissão de respostas defensivas imediatas, e os AMPA/cainato sobre a aprendizagem resultante da estimulação da MCPdl.<br>

Abstract : The mesencephalic structure periaqueductal gray matter (PAG), when stimulated, generates defensive responses as flight and jumping. These responses are related to an emotional negative valence, as rats interrupt the stimulation if given the opportunity. Studies in humans indicate that stimulation of the same structure provoked a sensation similar to a panic attack, which confirms a translacional aspect. Actually, lower levels of PAG activation are related to homeostasis of life-supporting systems. Therefore, the PAG could be considered a structure submitted to a rigorous modulation, but not just as a relay station of an all-or-nothing response. In the present work, local control mechanisms are proposed, which could be expressed by the relation between instantaneous defensive responses and learning from a traumatic experience as PAG stimulation.Based on the scientific literature, local CB1 and TRPV1 receptors could regulate behavioral responses in order to adequate them to a threatening situation. To investigate that, an olfactory conditioning aversive paradigm was tested. Thus, animals were submitted to dlPAG (dorsolateral portion of PAG) glutamatergic stimulation by NMDA receptors. Just after microinjections, rats were exposed to a neutral odor. When re-exposed to the same odor, 48 hours later, animals expressed avoidance. This finding was interpreted as an associative learning between odor and the aversive sensation.Main results indicate that: 1) both CB1 inverse agonist and TRPV1 agonist promoted conditioning when associated with an ineffective dose of NMDA intra-dlPAG; 2) TRPV1 agonist produced aversive conditioning when a higher dose was injected; 3) CB1 inverse agonist associated with TRPV1 agonist produced aversive conditioning; 4) inhibition of glutamate release disrupted defensive responses and inpaired learning; 5) AMPA/kainate blockage reproduced the results observed with the inhibition of glutamate release in all groups tested. Unexpectedly, inhibition of glutamate release or AMPA/kainate blockage potentiated defensive responses when associated to NMDA.Thus, an intra-dlPAG modulation mechanism was proposed, consisting of NMDA-CB1/TRPV1-glutamate release-AMPA/kainate. Besides that, it is suggested that defensive responses are mainly regulated by NMDA, whereas AMPA/kainate receptors have higher importance for learning processes of the traumatic experience.