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Abstract:
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A depressão maior (DM) é um transtorno de humor associado a alterações morfológicas, neuroquímicas e mudanças na sinalização intracelular no Sistema Nervoso Central. Doenças neurodegenerativas e neuropsiquiátricas compartilham a excitotoxicidade glutamatérgica como um evento precipitante ou agravante e, portanto, o estudo de fármacos que possam modular a transmissão glutamatérgica é de fundamental importância para o surgimento de novas estratégias terapêuticas. A atorvastatina é um fármaco hipocolesterolemiante que pertence à classe das estatinas, fármacos estes que atuam inibindo a enzima 3-hidróxi-3-metilglutaril-coenzima-A (HMG-CoA) redutase. Pesquisas têm demonstrado que a atorvastatina apresenta efeitos pleotrópicos, como efeito neuroprotetor e tipo-antidepressivo os quais envolvem a modulação do sistema glutamatérgico, em especial, os receptores ionotrópicos N-metil-D-aspartato (NMDAR). Nesse estudo foi avaliado o efeito neuroprotetor da atorvastatina frente à toxicidade induzida por glutamato e a participação dos NMDAR, subunidades GluN2A e GluN2B, no seu efeito tipo-antidepressivo em testes comportamentais preditivos para atividade antidepressiva. Para avaliar a participação destas subunidades no seu efeito neuroprotetor, fatias de hipocampo foram incubadas com ifenprodil (5 – 20 μM - antagonista de GluN2B), D-serina (30 μM, co-agonista de GluN2A) e glicina (10 μM, co-agonista de GluN2B) e glutamato 10 mM, para indução de excitotoxicidade. Ao final a viabilidade das fatias analisadas pelo método de redução do MTT. A incubação de ifenprodil 20 μM apresentou prevenção parcial frente à toxicidade glutamatérgica. Esta concentração foi selecionada como sendo a sub-ativa para neuroproteção. Animais tratados 7 dias com a dose sub-ativa de atorvastatina (1 mg/kg, p.o.), em ex vivo, tiveram suas fatias hipocampais incubadas com ifenprodil na sua concentração sub-ativa in vitro. Esta co-incubação apresentou efeito somatório prevenindo a toxicidade induzida por glutamato. Adicionalmente, animais tratados por 7 dias com a dose ativa da atorvastatina (10 mg/kg) tiveram suas fatias hipocampais incubadas com D-serina ou glicina. D-serina e glicina per se não apresentaram alterações na viabilidade celular e não foram capazes de prevenir a toxicidade glutamatérgica. O tratamento com atorvastatina previne a redução da viabilidade induzida por glutamato. No entanto as fatias pré-incubadas com D-serina mais glutamato apresentaram uma redução parcial do efeito neuroprotetor da atorvastatina. Em contrapartida, em fatias incubadas com glicina mais glutamato, o mantiveram o efeito neuroprotetor da atorvastatina. Para avaliar a participação da subunidade GluN2B no efeito tipo-antidepressivo os animais foram tratados com atorvastatina e ifenprodil (0,1-3 mg/kg). Observamos que a administração intraperitoneal de ifenprodil (3 mg/kg) apresentou redução no tempo de imobilidade no teste de suspensão pela cauda (TSC). Foi selecionada a dose 0,5 mg/kg como sendo a sub-ativa. Entretanto a coadministração das doses sub-ativas de atorvastatina (0,01 mg/kg) e ifenprodil (0,5 mg/kg) não apresentou redução no tempo de imobilidade dos animais no TSC. Esses resultados indicam que o efeito neuroprotetor da atorvastatina ocorre por meio da redução na atividade de NMDAR, dependente da interação com a subunidade GluN2B. Contribuindo para a identificação do mecanismo de ação de um fármaco já utilizado clinicamente com outros fins e cuja ação neuroprotetora e antidepressiva vem sendo elucidada. |
