Análise de associação de dois polimorfismos do gene MTHFR à predisposição ao câncer de mama em mulheres de Santa Catarina

Abstract

O câncer de mama (CAMA) é o segundo tipo de câncer mais freqüente no mundo e é o mais freqüente em mulheres. Cerca de 30% de mulheres jovens que desenvol-vem câncer de mama devem apresentar um padrão genético de predisposição à do-ença. Polimorfismos em genes de enzimas das vias de metilação, como por exem-plo, a metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR), podem alterar a regulação gênica, uma vez que ela é responsável por metabolizar folato e disponibilizar grupos metil para o organismo, favorecendo o desenvolvimento do CAMA através da ativação de proto-oncogenes por hipometilação de regiões promotoras, por inativação de genes supressores de tumor por hipermetilação, por alteração no padrão de metilação do gene do receptor de estrógeno e na disponibilidade de uridilatos e timidilatos para síntese e reparo de DNA. Os polimorfismos MTHFR C677T e A1298C, quando em homozigose, causam a diminuição da atividade enzimática em 35 e 60% da normal, respectivamente. Os objetivos do trabalho foram investigar a associação dos poli-morfismos citados e o CAMA em mulheres de SC, em estudo caso-controle, bem como averiguar as freqüências alélicas e genotípicas dos locos MTHFR 677 e MTH-FR 1298. Foram coletadas amostras de sangue periférico de indivíduos controle (n = 117) e casos (n = 125). Para a identificação da variabilidade, utilizou-se a técnica PCR-RFLP. Obtiveram-se as freqüências alélicas de 0,40 para MTHFR 677T nos controles e 0,34 nos casos, semelhantes a outras populações de origem européia. Para o loco MTHFR 1298, as freqüências do alelo C são 0,53 e 0,51 em controles e casos, respectivamente, superiores às de outras populações da literatura. As fre-qüências genotípicas estão homogeneamente distribuídas entre controles e casos para o loco MTHFR 677 e para os controles no loco MTHFR 1298, porém os casos encontram-se fora do equilíbrio de Hardy-Weinberg, apresentando excesso de hete-rozigotos. Foi encontrada associação entre as duas classes de genótipos CC AC + CT AC e a susceptibilidade de desenvolvimento do CAMA, com OR (odds ratio) = 2,079 e p = 0,012. Já os genótipos CC AA, CC CC e TT CC somados conferem prote-ção contra a doença, apresentando OR = 0,480 e p = 0,039.

Breast cancer (BC) is the second most frequent cancer type in the world and it is the most one in women. About 30% of young women who develop BC are expected to show genetic predisposing pattern. Polymorphisms in methylation pathways enzymes genes, such as methylenetetrahydrofalate reductase (MTHFR), can alter genic regu-lation, once it is responsible for folate metabolizing and for making one-carbon groups available to the organism, easing BC to emerge through proto-oncogenes activation, promoter region hipomethylation, methylation pattern changes in estrogen receptor gene and in uridylates and thimidylates availability to DNA synthesis and repair. MTHFR C677T and A1298C polymorphisms, when homozygous, lead to re-duced enzyme activity to 35 and 60% of the non-mutated one, respectively. The ob-jectives were to investigate the association of the above mentioned polymorphisms and BC in SC women, in a case-control study, as well as to verify allelic and genotyp-ic frequencies of MTHFR 677 and MTHFR 1298. It was collected peripheral blood samples of control (n = 117) and cases (n = 125) individuals. In order to identify the variability, it was used PCR-RFLP. It was obtained allelic frequencies of 0.40 to MTHFR 677T in controls and 0.34 in cases, similar to other populations found in lite-rature. To MTHFR 1298, the allele C frequency is 0.53 and 0.51 in controls and cas-es, respectively, higher than the observed in other populations of the literature. Ge-notypic frequencies are homogeneously distributed among cases and controls to MTHFR 677 locus and for controls of MTHFR 1298 locus, but not for cases, which are not in Hardy-Weinberg equilibrium, presenting heterozygote excess. It was found association between two genotypic classes (CC AC + CT AC) and the BC develop-ment susceptibility (odds ratio (OR) = 2.079 and p-value = 0.012). Together, geno-types CC AA, CC CC and TT CC lend protection against the disease (OR = 0.480, p = 0.039).