Alterações neuroquímicas e morfológicas induzidas pelo hipertireoidismo no hipocampo de ratos imaturos

Abstract

O hipertireoidismo está relacionado a diversas manifestações neurológicas. Todavia, os mecanismos precisos pelos quais os HT induzem seus efeitos no cérebro durante o desenvolvimento ainda são controversos. Os objetivos deste trabalho foram analisar o efeito desta patologia sobre a indução de estresse oxidativo, bem como as defesas antioxidantes enzimáticas e não enzimáticas e o desenvolvimento de alterações neuroquímicas relacionadas com a captação de glutamato, de cálcio e de glicose, além do transporte de aminoácidos e atividades enzimáticas. Além disso, foram avaliadas possíveis alterações histológicas no hipocampo. Para tal, o hipertireoidismo foi induzido em ratos Wistar machos, através de injeção intraperitoneal de T3 80 µg/Kg de peso corporal durante 7 dias, a partir do 8º dia de vida pós-natal. Os experimentos foram realizados com fatias de hipocampo quando os animais completavam os 15 dias de idade. Em conjunto, nossos resultados apontam que o hipertireoidismo devido ao excesso de T3, induz aumento na captação de glutamato, bem como de sua metabolização a glutamina, por ação da glutamina sintetase em astrócitos de ratos imaturos. Este evento diminui a concentração de glutamato na fenda sináptica, levando ao menor influxo de Ca2+, corroborando o T3 como um agente neuroprotetor. Uma vez nos astrócitos, o glutamato pode ser ainda convertido, por transaminação, a alfa-cetoglutarato (a-KG), e este ser oxidado no ciclo de Krebs, ou ainda, ser utilizado para a síntese de GSH ou proteínas, dentre outras funções. Os dados obtidos neste estudo demonstraram ainda, que o hipertireoidismo diminuiu a atividade da Catalase (CAT) e da Glutationa Peroxidase (GPx) e elevação nos níveis de glutationa reduzida (GSH), bem como na atividade da glutationa redutase (GR) e da gama-glutamil transferase (GGT), envolvidas respectivamente na redução da glutationa oxidada (GSSG) em GSH e no  turnover de GSH, reforçando o papel protetor do T3 no cérebro. Por outro lado, o aumento na peroxidação lipídica e na carbonilação de proteínas induzidos pelo hipertireoidismo, sugerem a presença de dano oxidativo, reforçando a hipótese proposta de que o T3 possui um efeito  duplo protegendo o cérebro da excitotoxicidade glutamatérgica e aumentando os níveis de GSH, enquanto aumenta o dano oxidativo.<br>

Abstract : Hyperthyroidism leads to severe neurological manifestations. Altered levels of thyroid hormones (TH) have been associated with decrease in the synaptic plasticity, changes in neurotransmission, depression and anxiety. However, the precise mechanisms by which HT induces its effects in the brain during development are still controversial. The objectives of this study were to analyze the effect of this disease on the induction of oxidative stress, as well as on enzymatic and nonenzymatic antioxidant defenses and the development of neurochemical changes associated with the uptake of glutamate, calcium and glucose, in addition to the transport of amino acids and enzymatic activities. Morphological analyzes were also performed in this experiment. Thus, hyperthyroidism was induced in male Wistar rats by intraperitoneal injection of T3 80µg/kg body weight for 7 days, from the 8th day of postnatal life. The experiments were performed with slices of hippocampus when animals completed 15 days of age. The results achived in this experiment show that hyperthyroidism, due to the excess of T3 induces to an increase in the intake of glutamate and metabolization of glutamine by the action of glutamine synthetase in astrocytes of immature rats. This event decreases the concentration of glutamate in the synaptic cleft leading to lower Ca2+ influx,  supporting the T3 as a neuroprotective agent. In astrocytes, the glutamate can also be converted by transamination, alpha-ketoglutarate (a -KG), which is oxidized in the Krebs cycle, or even it is used for the synthesis of GSH or proteins, among other functions. Data from this study also demonstrated that hyperthyroidism caused an increase in GSH, as well as in the GR and GGT activity, respectively involved in the reduction of GSSG to GSH and in the "turnover" of GSH, reinforcing the protective role of T3 in brain. On the other hand, increased lipid peroxidation and protein carbonylation suggest the presence of oxidative damage, reinforcing the hypothesis proposed that T3 has a "double" effect protectsthe brain glutamatergicexcitotoxicity and increasing GSH levels, while increasing oxidative damage.