Síntese de derivados glicosídeos da di-hidrocucurbitacina B

Abstract

As cucurbitacinas são moléculas naturais para as quais são atribuídas diversas atividades biológicas. Na busca de um composto com potencial atividade antitumoral, este trabalho foi direcionado para a obtenção de derivados glicosilados de di-hidrocucurbitacina B (DHB). Nesse sentido, estratégias utilizadas na química medicinal, tais como modificação de grupos funcionais e extensão de cadeia foram utilizadas. Através de reação seletiva de oxidação em C-16, obteve-se o derivado de DHB 2, o qual foi submetido à reação de O-glicosilação com doadores monossacarídicos derivados de D-glicose (a), D-galactose (b), D-manose (c) e L-arabinose (d). Foram utilizadas diversas metodologias de O-glicosilação descritas na literatura, dentre elas, metodologias clássicas como Köenigs-Knorr, Helferich e Schmitd. O derivado galactosídeo 15 de DHB foi obtido com 3% de rendimento, através de reação do composto 2 e o doador monossacarídico tricloroacetimidato de galactose 9b, utilizando TMSOTf como promotor. O derivado azida de DHB 3 foi obtido em duas etapas, a partir do composto 2. Este produto, por sua vez, foi submetido à reação de cicloadição, para formação do anel 1,2,3-triazol-1,4-dissubstituído, com as séries de monossacarídeos contendo alcino terminal 10a-d e 18a-d. Os produtos 16a-d e 19a-d foram obtidos utilizando a estratégia de "Click Chemistry", suas estruturas foram confirmadas por espectroscopia de RMN, IV, e por espectrometria de massas de alta resolução (ESI-TOF). Os produtos 15, 16a-d e 19a-d são compostos inéditos e serão enviados para teste de atividade citotóxica frente à três linhagens de células tumorais.<br>

Abstract: Cucurbitacins are natural molecules to which are attributed many biological activities. In a search for a compound with potential antitumor activity, this work aims to obtain glycosylated derivatives of di-hidrocucurbitacina B (DHB). Thus, Medicinal Chemistry strategies, such as modification of functional groups and chain extension were used. DHB derivative 2 was obtained by selective oxidation reaction at C-16 position. O-glycosylation of 2 with the monosaccharidic donors derived from D-glucose (a) D-galactose (b) D-mannose (c) and L-arabinose (d) were performed. Different methodologies described in the literature, such as classical Koenigs-Knorr, Helferich and Schmitd reactions were tested. The galactoside DHB derivative 15 was obtained with 3% yield by reaction of compound 2 and trichloroacetimidate monosacharidic donor 9b, using TMSOTf as promoter. DHB azide derivative 3 was obtained in two steps from 2. The azide derivative were used for cycloaddition reaction to the formation of the 1,2,3-triazole ring ,1,4-disubstituted, with the series of monosaccharides containing terminal alkyne 10a-d and 18a-d. The products 16a-d and 19a-d were obtained using "Click Chemistry" strategy, and confirmed by NMR spectroscopy, IR and high resolution mass spectrometry (ESI-TOF). The products 15, 16a-d and 19a-d are novel compounds and will be evaluated for their cytotoxic activity against three tumor cell lines.