O neuropeptídio Y (NPY) na medula espinhal medeia o efeito hiponociceptivo da ativação de receptores H1 histaminérgicos na articulação do joelho de ratos

Abstract

A histamina é encontrada no líquido sinovial de indivíduos saudáveis e pacientes com diversos tipos de artrite e anti-histamínicos H1 potencializaram o comportamento nociceptivo no teste de formalina articular. É sabido que a histamina provoca coceira nos tecidos cutâneos, no entanto, em tecidos profundos a sua função sensorial não está clara. Nosso objetivo foi elucidar as estruturas envolvidas com o mecanismo de hipernocicepção dos anti-histamínicos H1 e ao contrário, a hiponocicepção observada com a histamina na incapacitação articular após injeção de formalina em joelhos de ratos. A incapacitação articular foi medida através da contagem do tempo de elevação da pata (TEP; s) durante o período de 1 min de caminhada forçada, a cada 5 minutos, durante uma sessão experimental de 60 min. O edema articular foi avaliado pelo aumento de diâmetro articular, (DA; cm), e o extravasamento de plasma foi medido pela quantidade de azul de Evans (25 mg / kg, i.v., 30 min antes do teste) no líquido sinovial (EP; mg / ml) 1 hora após a injeção de formalina. A formalina 1,5 % evoca duas fases de incapacitação, aumento do DA e EP. A cetirizina, 1 hora antes da formalina, causou somente hipernocicepção na 2ª fase do teste da formalina. Cromoglicato de sódio coadministrado com formalina preveniu o efeito hipernociceptivo da loratadina. Nenhum dos tratamentos alterou o DA e o EP. Tele-metihistamina e 2-PEA coadministrados com formalina promoveram hiper e hiponociceptivo, respectivamente. Somente a maior dose de 2-PEA aumentou o TEP. A cetirizina, 1 h antes da formalina preveniu a hiponocicepção do 2-PEA. Nenhum tratamento alterou o DA e o EP. A dose subefetiva de morfina na medula espinhal foi potencializada em seu efeito hiponociceptivo pela dose subefetiva de 2-PEA coadministrado com formalina no joelho. Leu31 Pro34 NPY e BIBO 3304 administrados na medula espinhal diminui e aumentou o TEP, respectivamente. A dose subefetiva de BIBO 3304 na medula espinhal preveniu o efeito hiponociceptivo do 2-PEA coadministrado com formalina no joelho. A neurotoxina NPY-sap diminuiu a expressão do receptor Y1 no segmento lombar (L4-L5) e preveniu o efeito hiponociceptivo de 2-PEA coadministrado com formalina. Tripsina coadministrado com formalina diminuiu o TEP, e ao contrário do BIBO 3304 administrado na medula espinhal, a naloxona administrada de forma subcutânea preveniu o efeito hiponociceptivo da tripsina coadministrada com formalina no joelho. Estes dados mostram que a liberação de histamina articular a partir de mastócitos, atuando em receptores H1 tem um papel hiponociceptivo independente de qualquer efeito vascular. Além disso, estes resultados sugerem que o mecanismo hiponociceptivo evocado pela ativação do receptor H1 e não pelo receptor PAR-2 articular, provavelmente envolve a liberação de NPY na medula espinhal. Portanto, o conjunto de resultados sugere um novo mecanismo que pode ser coadjuvante no tratamento de inflamação articular.<br>

Abstract : Histamine is found in synovial fluid from healthy individuals and patients with various types of arthritis and H1 antihistamines potentiated the nociceptive behavior in the formalin test joint. It is known that histamine causes itching in the skin, however, in deep tissues its sensory functions is not clear. Our goal was to elucidate the structures involved in the mechanism of hypernociception H1 antihistamines and unlike hyponociception observed with histamine in articular incapacitation after formalin injection in rat knees. The articular incapacitation was measured by counting the paw elevation time (PET; s) during the period of 1 min walk forced, every 5 minutes during a 60-min experimental session. The joint swelling was evaluated by the increase in articular diameter (AD; mm) and plasma leakage (PL; mg / ml) was measured by the quantity of Evans blue (25 mg / kg, iv 30 minutes before the test) in synovial fluid 1 hour after the formalin injection. Formalin 1.5% evokes two phases of incapacitation (PET), increased AD and PL. Cetirizine, 1 hour before formalin caused hypernociception in phase 2 of the formalin test. Cromolyn sodium co-injected with formalin prevented the hypernociceptive effect of loratadine and none of the treatments changed the AD and PL. Tele-metilhistamine and 2-PEA co-administered with formalin promoted hyper and hyponociception, respectively. Only the highest dose of 2-PEA increased the PET. Cetirizine, 1 hour before formalin, prevented hyponociception effect of 2-PEA. No treatment altered the AD and PL. The subeffective dose of morphine in spinal cord was potentiated by subeffective dose of 2-PEA co-injected with formalin. Leu31 Pro34 NPY and BIBO 3304 in spinal cord, decreased and increased the PET, respectively. The subeffective dose of BIBO 3304 prevented the effect of hyponociceptive 2-PEA. The pre-treatment 14 days before with neurotoxin NPY-sap in spinal cord decreased the Y1 receptor expression in the lumbar segment (L4-L5) and prevented the hyponociceptive effect of 2-PEA co-injected with formalin. Trypsin co-injected with formalin decreased the TEP and unlike of BIBO 3304 in spinal cord, naloxone subcutaneous prevented this trypsin hyponociceptive effect. These data support that histamine release from articular mast cells on H1 receptors have a hyponociceptive role without vascular effect. Furthermore, these results suggest that the hyponociceptive mechanism of histamine and not trypsin, involves the NPY release in spinal cord. Therefore, the set of results suggests a new mechanism that may be useful in the treatment of joint pain.