Planejamento de novos agentes anti-chagásicos: síntese e avaliação biológica de nucleosídeos como inibidores da enzima gliceraldeido-3-fosfato desidrogenase glicossomal (ggapdh) de trypanossoma cruzi

Abstract

A doença de Chagas é causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi e representa um grave problema de saúde em países tropicais como o Brasil. A técnica de planejamento racional de fármacos tem sido aplicada no desenho de inibidores da enzima gliceraldeido-3-fosfato desidrogenase glicossomal (gGAPDH) de T cruz!, uma proteína essencial ao parasita. Através da determinação da estrutura de gGAPDH por difração de Raio-X, modelagem molecular e docking da região do sitio do co-fator NAD + , um conjunto de moléculas representando potenciais inibidores de gGAPDH foi selecionado para síntese, destacando-se alguns derivados de nucleosideos purinicos. Dentre os análogos sintetizados e testados, aqueles contendo grupos aromáticos nas posições 2'-, 3'- e 5'-apresentaram atividade inibitória elevada (IC50 = 70-250pM). Estes resultados conduziram ao planejamento de uma nova geração de nucleosideos como potenciais inibidores de gGAPDH. O presente trabalho envolve a síntese de análogos de nucleosideos e posterior avaliação inibitória frente a gGAPDH de I cruz!. Os alvos sintéticos são derivados de inosina e 6- tioinosina contendo grupos aril, seletivamente substituidos no anel ribofuranosideo. As metodologias sintéticas que estão empregadas neste trabalho estão bem estabelecidas na literatura e envolvem modificações seletivas sobre os vários grupos funcionais presentes, além de química de grupos protetores. Para a preparação dos derivados foram efetuadas reações de benzoilação seletiva na posição 5'- do anel tetrahidrofurano, e também foram preparados derivados seletivamente benzoilados nas posições 2'- e 3'-, obtendo-se assim, derivados seletivamente substituidos nas posições 5'- e 2'-, 3'-. Além do preparo da tioinosina que servirá como precursor sintético para uma vasta coleção de derivados de tióis seletivamente substituídos. Com a síntese destes análogos de nucleosideos para posterior avaliação da atividade inibitória frente a gGAPDH, pretende-se obter um grupo de inibidores potentes e aptos para desenvolvimentos subsequentes até tornarem-se candidatos a testes clínicos.