Síntese eficiente e planejamento computacional de indolamidas seleniladas como candidatas anti-alzheimer

Abstract

A Doença de Alzheimer (DA) é uma enfermidade neurodegenerativa progressiva, predominante em idosos, caracterizada por declínio cognitivo, comprometimento de memória, alterações funcionais e manifestações neuropsiquiátricas. Entre os mecanismos envolvidos em sua fisiopatologia destacam-se a disfunção do sistema colinérgico e a deposição do peptídeo β-amiloide, processos implicados em cascatas neuroinflamatórias, disfunção sináptica e neurodegeneração. As terapias atualmente disponíveis apresentam eficácia limitada e atuação predominantemente sintomática, o que fundamenta a busca por novas abordagens com maior alcance mecanístico. Neste contexto, esta tese descreve o planejamento racional e a síntese de uma série de indolamidas seleniladas na posição C2 do anel indólico, investigando sua relevância como candidatas no âmbito da DA. O desenho molecular foi apoiado em metodologias computacionais, incluindo estudos de docking molecular e predição in silico de propriedades farmacocinéticas e de segurança (ADMET), com o objetivo de orientar a priorização estrutural e explorar determinantes de interação com a acetilcolinesterase (AChE), alvo terapêutico central na modulação sintomática da doença. Em paralelo, discute-se o potencial papel das porções contendo organosselênio em estratégias de caráter multialvo, considerando a participação do estresse oxidativo na progressão da DA. A rota sintética adotada baseou-se em um sistema oxidativo suave (I₂/DMSO), permitindo a obtenção eficiente de 25 derivados (5a–6a) com rendimentos entre 54% e 99%, incluindo reações conduzidas em escala de gramas (88% de rendimento). As análises in silico indicaram perfis farmacocinéticos favoráveis e sinais de maior segurança relativa para os derivados selenilados, em comparação com os análogos não selenilados.

Abstract: Alzheimer's disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder, predominantly affecting the elderly, characterized by cognitive decline, memory impairment, functional alterations, and neuropsychiatric manifestations. Among the mechanisms involved in its pathophysiology, dysfunction of the cholinergic system and deposition of the à -amyloid peptide stand out, processes implicated in neuroinflammatory cascades, synaptic dysfunction, and neurodegeneration. Currently available therapies present limited efficacy and predominantly symptomatic action, which supports the search for new approaches with broader mechanistic scope. In this context, this thesis describes the rational design and synthesis of a series of indolamides selenylated at the C2 position of the indole ring, investigating their relevance as candidates in the context of AD. The molecular design was supported by computational methodologies, including molecular docking studies and in silico prediction of pharmacokinetic and safety properties (ADMET), aiming to guide structural prioritization and explore determinants of interaction with acetylcholinesterase (AChE), a central therapeutic target in the symptomatic modulation of the disease. In parallel, the potential role of organoselenium-containing moieties in multitarget strategies is discussed, considering the involvement of oxidative stress in AD progression. The synthetic route adopted was based on a mild oxidative system (I2/DMSO), enabling the efficient preparation of 25 derivatives (5aâ 6a) with yields ranging from 54% to 99%, including reactions conducted on a gram scale (88% yield). The in-silico analyses indicated favorable pharmacokinetic profiles and signs of relatively higher safety for the selenylated derivatives compared to their non-selenylated analogues.