Avaliação in silico de compostos antitripanossomatídeos via docking e dinâmica molecular

Abstract

As doenças tropicais negligenciadas, como a Doença de Chagas e as Leishmanioses, causadas por parasitas tripanossomatídeos (Trypanosoma cruzi e espécies de Leishmania), representam um grave problema de saúde pública, evidenciando a necessidade do desenvolvimento de novas alternativas terapêuticas. Neste contexto, a enzima tripanotiona redutase (TR) destaca-se como um alvo farmacológico altamente promissor, dado o seu papel essencial na manutenção do equilíbrio redox nestes parasitas. O presente trabalho teve como objetivo avaliar in silico, através de técnicas de docking e dinâmica molecular (DM), uma série de compostos derivados dos protótipos S21 e S33, com vista a elucidar os seus mecanismos de inibição frente à TR e correlacionar estes achados com os dados de atividade biológica in vitro previamente estabelecidos. O docking molecular revelou que a atividade inibitória dos compostos ativos (como os derivados 107, 118 e 119) está associada ao estabelecimento de interações chave com resíduos Tyr111, His461 do sítio ativo e a dupla catalítica Cys53 e Cys58. Por outro lado, compostos inativos apresentaram um ancoramento superficial ou afastado do sítio catalítico. As simulações de dinâmica molecular (300 ns) corroboraram estas predições. O composto 107 evidenciou rigidez conformacional e forte retenção no alvo. O ligante 97 (inativo in vitro) demonstrou estabilidade posicional sem interação catalítica, sugerindo que a sua ineficácia biológica pode estar ligada a barreiras farmacocinéticas ou de permeabilidade celular induzidas pelo radical terc-butanol. A análise de flutuação residual (RMSF) demonstrou ainda que a rigidez estrutural da região interfacial da cadeia B (resíduos 398-409) interfere na estabilização dos complexos. Em suma, as ferramentas computacionais aplicadas permitiram racionalizar os resultados biológicos, trazendo novos conhecimentos estruturais e termodinâmicos, essenciais para o planejamento e otimização de novos e mais eficazes fármacos antitripanossomatídeos.

Abstract: Neglected tropical diseases, such as Chagas disease and leishmaniasis, caused by trypanosomatid parasites (Trypanosoma cruzi and Leishmania species), represent a serious public health problem, highlighting the need for the development of new therapeutic alternatives. In this context, the enzyme trypanothione reductase (TR) stands out as a highly promising pharmacological target, given its essential role in maintaining redox balance in these parasites. This work aimed to evaluate in silico, using docking and molecular dynamics (MD) techniques, a series of compounds derived from the S21 and S33 prototypes, in order to elucidate their inhibition mechanisms against TR and correlate these findings with previously established in vitro biological activity data. Molecular docking revealed that the inhibitory activity of the active compounds (such as derivatives 107, 118, and 119) is associated with the establishment of key interactions with residues Tyr111 and His461 of the active site and the catalytic duct Cys53 and Cys58. On the other hand, inactive compounds showed superficial or distant anchoring from the catalytic site. Molecular dynamics simulations (300 ns) corroborated these predictions. Compound 107 showed conformational rigidity and strong retention at the target. Ligand 97 (inactive in vitro) demonstrated positional stability without catalytic interaction, suggesting that its biological ineffectiveness may be linked to pharmacokinetic or cell permeability barriers induced by the tert-butanol radical. Residual fluctuation analysis (RMSF) further demonstrated that the structural rigidity of the interfacial region of chain B (residues 398-409) interferes with the stabilization of the complexes. In summary, the applied computational tools made it possible to rationalize biological results, bringing new structural and thermodynamic knowledge, essential for the planning and optimization of new and more effective antitrypanosomatid drugs.