Análise in silico da interação de ligantes atípicos com transportadores de monoaminas: validação translacional do modelo Drosophila melanogaster

Abstract

O desenvolvimento de novos fármacos demanda a validação de modelos alternativos que atendam aos princípios de redução, refinamento e substituição de animais vertebrados na pesquisa biomédica. A Drosophila melanogaster surge como uma alternativa promissora devido à conservação estrutural e farmacológica de seus sistemas monoaminérgicos. Este estudo objetivou analisar e comparar in silico as interações moleculares de um painel de 15 ligantes atípicos com os transportadores de dopamina (DAT) e serotonina (SERT) de D. melanogaster e de humanos. As estruturas tridimensionais das proteínas e dos ligantes foram obtidas e preparadas, sendo os ensaios de ancoramento molecular executados por meio dos softwares AutoDock Vina e GOLD. Para avaliar a afinidade, aplicou-se uma abordagem de cálculos de consenso, integrando métricas de Média Simples (MS), Função Linear (FL) e Exponential Consensus Ranking (ECR), além do cálculo termodinâmico da constante de inibição (Ki). Os resultados indicaram que os isômeros do fitocanabinoide THC apresentaram excelente predição de afinidade tanto nos transportadores humanos quanto nos do invertebrado, apontando para uma importante conservação estrutural translacional no reconhecimento dessa classe. Em contrapartida, compostos psicodélicos clássicos (DMT e Psilocibina) exibiram baixa afinidade e expressivas divergências termodinâmicas no sítio ortostérico dos transportadores da drosófila. Conclui-se que a D. melanogaster é um modelo translacional robusto para o estudo de moduladores atípicos específicos, como os fitocanabinoides, embora a extrapolação para outras classes demande cautela metodológica. Como perspectiva, ressalta-se a necessidade de estudos complementares focados na análise visual detalhada dos aminoácidos no sítio de interação, visando elucidar as características físico-químicas e estruturais que justificam os perfis de ancoramento observados neste estudo.