Investigação do envolvimento das vias de sinalização celular (NF-kB e PI3K/AKT/mTOR) na Citotoxicidade causada por compostos de coordenação de Cobre (II) sobre células de Linhagem de Linfoma de Burkitt

Abstract

O Linfoma de Burkitt (LB) é uma neoplasia hematológica agressiva de células B maduras, associada à desregulação do gene MYC, com elevada taxa proliferativa e potencial invasivo. Apesar do uso de esquemas quimioterápicos combinados, e apresentar bons resultados em crianças e adultos jovens, o tratamento apresenta limitações em idosos, pacientes imunocomprometidos, além de um número elevado de pacientes que apresentam doença refratária e/ou recidiva, o que leva a um pior prognóstico. O microambiente tumoral e o estresse oxidativo contribuem para a sobrevivência tumoral e resistência terapêutica por meio da ativação de vias de sinalização como NF-κB e PI3K/Akt/mTOR, relacionadas à proliferação e ao bloqueio da apoptose. Assim, este trabalho teve por objetivo, avaliar o efeito citotóxico dos compostos de coordenação de platina (II) sobre células de linhagens de linfoma de Burkitt, bem como a atuação do microambiente tumoral e os mecanismos de morte envolvidos. Os resultados mostram que os compostos de platina 6 (Pt α-naftol BMPA) e 8 (Pt α-naftol HBPA) apresentaram efeito citotóxico concentração-dependente sobre células Daudi e HS-5 após cocultivo, com diferenças significativas em relação às células cultivadas isoladamente. Ambos os compostos promoveram aumento da externalização de fosfatidilserina indicando indução de eventos iniciais de apoptose. Entretanto, os compostos apresentaram respostas distintas sobre proteínas relacionadas à apoptose: o composto 6 favoreceu um perfil pró-apoptótico, com aumento de Bax, enquanto o composto 8 apresentou aumento de Bcl-2. Na análise da caspase-3 ativada, ambos os compostos apresentaram redução após o cocultivo em comparação às células isoladas, sugerindo influência do microambiente tumoral sobre a resposta apoptótica. Por outro lado, o composto 8 manteve elevada citotoxicidade, indicando potencial para superar mecanismos de resistência associados ao microambiente tumoral. Esses achados indicam que os compostos 6 e 8 apresentam potencial terapêutico promissor para futuras investigações voltadas ao desenvolvimento de novas estratégias para o tratamento do LB.