Exposição de camundongos fêmeas à rosuvastatina na maturidade sexual: efeitos sobre a reprodução e a fertilidade feminina

Abstract

As estatinas são amplamente utilizadas na prevenção e no tratamento do risco cardiovascular em humanos. Entre elas, a rosuvastatina destaca-se como uma das mais eficazes, atuando por meio da inibição da enzima HMG-CoA redutase, o que reduz a biossíntese do colesterol e promove efeitos pleiotrópicos. Apesar de seus benefícios cardiovasculares, estudos recentes têm apontado um potencial efeito tóxico reprodutivo associado ao uso de estatinas, tanto em modelos animais quanto em humanos. Diante disso, este estudo teve como objetivo avaliar os efeitos da rosuvastatina sobre parâmetros reprodutivos e a fertilidade em camundongos fêmeas da linhagem Swiss na vida adulta. Para isso, foram utilizados 60 fêmeas e 10 machos, os animais foram divididos em três grupos experimentais: controle (solução salina 0,9%), 1,5 mg/kg e 5,5 mg/kg de rosuvastatina, administrada por gavagem do dia pós-natal (DPN) 80 ao DPN 110. Foram analisados parâmetros como a regularidade do ciclo estral, pesos dos órgãos reprodutivos, histomorfometria ovariana e uterina, desempenho reprodutivo, morfologia externa fetal e biometria fetal. Adicionalmente, realizou-se a contagem e classificação dos folículos ovarianos e corpos lúteos, bem como análises estereológicas dos compartimentos teciduais e quantificação de mastócitos por coloração com azul de toluidina.O desempenho reprodutiva foi avaliada por acasalamento natural, considerando-se a taxa de prenhez, potencial de fertilidade, perdas pré e pós-implantação e a razão sexual. O estado geral de saúde dos animais também foi monitorado, por meio do ganho de massa corporal, consumo de água e ração, além de análises bioquímicas séricas. Os resultados indicaram que a rosuvastatina, nas doses testadas, reduziu o consumo de água e alimento durante parte do tratamento, sem impactar o ganho de massa corporal. Além disso, a estatina promoveu a redução dos níveis séricos de colesterol total e triglicerídeos, mas não alterou os marcadores hepáticos séricos. Observou-se um aumento no número e na área de folículos atrésicos nos ovários das fêmeas tratadas, embora a ciclicidade estral, a densidade de mastócitos e a distribuição de fibras colágenas não tenham sido afetadas. Do ponto de vista do desempenho reprodutiva, a rosuvastatina comprometeu a taxa de prenhez e aumentou as perdas pós-implantação e o número de fetos mortos, especialmente na menor dose (1,5 mg/kg). No entanto, os parâmetros biométricos fetais e a incidência de anomalias congênitas não foram alterados. Conclui-se que a exposição à rosuvastatina, mesmo quando iniciada na fase adulta, pode prejudicar a dinâmica folicular e reduzir a eficiência reprodutiva. Esses achados reforçam a importância de uma avaliação cuidadosa do uso de estatinas em mulheres em idade reprodutiva.

Abstract: Statins are widely used in the prevention and treatment of cardiovascular risk in humans. Among them, rosuvastatin stands out as one of the most effective, acting by inhibiting the enzyme HMG-CoA reductase, which reduces cholesterol biosynthesis and promotes pleiotropic effects. Despite its cardiovascular benefits, recent studies have indicated a potential reproductive toxic effect associated with statin use, both in animal models and in humans. In this context, the present study aimed to evaluate the effects of rosuvastatin on reproductive parameters and fertility in adult female Swiss mice. For this purpose,during the experiment 60 female and 10 males were used, the animals were divided into three experimental groups: control (0.9% saline solution), 1.5 mg/kg, and 5.5 mg/kg of rosuvastatin, administered by gavage from postnatal day (PND) 80 to PND 110. Parameters such as estrous cycle regularity, reproductive organ weights, ovarian and uterine histomorphometry, reproductive performance, external fetal morphology, and fetal biometry were analyzed. Additionally, ovarian follicles and corpora lutea were counted and classified, and stereological analyses of tissue compartments and mast cell quantification using toluidine blue staining were performed. Reproductive performance was assessed through natural mating, considering pregnancy rate, fertility potential, pre- and post-implantation losses, and sex ratio. The general health status of the animals was also monitored by measuring body weight gain, water and food intake, as well as serum biochemical analyses. The results indicated that rosuvastatin, at the tested doses, reduced water and food intake during part of the treatment period, without affecting body weight gain. Moreover, the statin promoted a reduction in serum levels of total cholesterol and triglycerides, but did not alter hepatic serum markers. An increase in the number and area of atretic follicles was observed in the ovaries of treated females, although estrous cyclicity, mast cell density, and collagen fiber distribution were not affected. Regarding reproductive performance, rosuvastatin impaired the pregnancy rate and increased post-implantation losses and the number of dead fetuses, especially at the lower dose (1.5 mg/kg). However, fetal biometric parameters and the incidence of congenital anomalies were not altered. In conclusion, exposure to rosuvastatin, even when initiated in adulthood, may impair follicular dynamics and reduce reproductive efficiency. These findings reinforce the importance of carefully evaluating the use of statins in women of reproductive age.