Análise de uma estratégia farmacológica combinada para modular o processo de desestabilização-reconsolidação de uma memória traumática em ratos e ratas

Abstract

Memórias associadas a eventos traumáticos são adquiridas sob condições de estresse, o que pode conferir maior robustez e menor flexibilidade ao traço mnemônico. Essas características podem comprometer a eficácia de abordagens farmacológicas que dependem da indução de um estado lábil para promover sua modificação, como as baseadas no bloqueio da reconsolidação por canabidiol (CBD) ou clonidina (CLO). Como agonista parcial do receptor NMDA, hipotetizamos que a D-cicloserina (DCS) favoreceria a labilização, criando uma janela temporal em que a memória estaria sujeita a modificações subsequentes decorrentes da administração combinada de CBD+CLO. Ratos Wistar machos e fêmeas na idade adulta foram condicionados ao contexto A (CTX A) com 3 choques nas patas (1,3 mA) e no dia seguinte receberam tratamento sistêmico com DCS (15 mg/kg) ou salina 30 minutos antes da sessão de reativação (CTX A), e a combinação de CBD+CLO (10 mg/kg + 0,3 mg/kg) ou veículo imediatamente após a sessão, aproveitando a janela de reconsolidação. O tempo de congelamento em cada sessão foi utilizado como medida do comportamento de medo dos animais. Nas fêmeas, a DCS administrada antes da evocação da memória foi essencial para que os bloqueadores de reconsolidação atenuassem o congelamento entre as sessões de teste, enquanto, nos machos, apenas a combinação de CBD+CLO foi suficiente para atenuar significativamente o comportamento de congelamento, com a coadministração da DCS não interferindo nesse efeito. Mesmo favorecendo a labilização da memória, a administração da DCS não viabilizou a redução das doses de CBD+CLO pela metade (5 mg/kg e 0,15 mg/kg) não havendo diferenças entre os grupos experimentais e entre os sexos. Embora o condicionamento com choques de 1,3 mA tenha produzido níveis elevados de congelamento em um contexto novo (CTX B), quando a sessão de reativação foi realizada nesse contexto, os efeitos atenuadores observados com a combinação de DCS e CBD+CLO não foram reproduzidos. Durante os testes, fêmeas apresentaram menor valor de congelamento do que os machos, evidenciando diferenças no engajamento de comportamentos defensivos. Em conjunto, os dados indicam que memórias traumáticas geram disfuncionalidades capazes de interferir na sua modulação, principalmente em fêmeas, exigindo o emprego de estratégias farmacológicas combinadas e direcionadas à atenuação de tais características.

Abstract: Memories associated with traumatic events are acquired under conditions of stress, which may confer greater robustness and reduced flexibility to the memory trace. These characteristics may compromise the efficacy of pharmacological approaches that rely on inducing a labile state to promote memory modification, such as those based on reconsolidation blockade with cannabidiol (CBD) or clonidine (CLO). As a partial agonist of the NMDA receptor, we hypothesized that D-cycloserine (DCS) would facilitate the labilization process, creating a temporal window in which the memory would be susceptible to subsequent modifications induced by the combined administration of CBD+CLO. Adult male and female Wistar rats were conditioned to context A (CTX A) with three footshocks (1.3 mA), and on the following day received systemic treatment with DCS (15 mg/kg) or saline 30 minutes prior to the reactivation session (CTX A), and the combination of CBD+CLO (10 mg/kg + 0.3 mg/kg) or vehicle immediately after the session, taking advantage of the reconsolidation window. Freezing time in each session was used as a measure of fear-related behavior. In females, DCS administered prior to memory retrieval was essential for reconsolidation blockers to attenuate freezing across test sessions, whereas in males, the combination of CBD+CLO alone was sufficient to significantly reduce freezing behavior, and DCS co-administration did not alter this effect. Although it facilitated memory labilization, DCS administration did not allow for a dose reduction of CBD+CLO by half (5 mg/kg and 0.15 mg/kg), as no differences were observed between experimental groups or between sexes. Although conditioning with 1.3 mA footshocks produced high levels of freezing in a novel context (CTX B), when the reactivation session was conducted in this context, the attenuating effects observed with the combination of DCS and CBD+CLO were not reproduced. During testing, females exhibited lower freezing levels than males, indicating differences in the engagement of defensive behaviors. Overall, these findings suggest that traumatic memories produce dysfunctions that interfere with their modulation, particularly in females, requiring combined and targeted pharmacological strategies to mitigate these characteristics.