Triagem virtual de chalconas derivadas do eugenol como potenciais agentes antimicrobianos

Abstract

A resistência antimicrobiana (RAM) se configura como um desafio crescente para a saúde pública global, demandando estratégias inovadoras para a identificação de novos candidatos a agentes antimicrobianos. Nesse contexto, abordagens computacionais têm se destacado como ferramentas eficientes para a triagem e priorização racional de compostos bioativos em etapas iniciais do desenvolvimento de fármacos. Neste sentido, o presente trabalho teve como objetivo realizar o planejamento virtual e a avaliação in silico do potencial antimicrobiano de uma série de chalconas derivadas do eugenol, tendo como alvo a subunidade GyrB da enzima DNA girase bacteriana. Para esse fim, foi conduzida uma triagem virtual de 154 chalconas por meio de docagem molecular, utilizando diferentes funções de pontuação, com posterior validação do protocolo por estudos de redocking. A partir do ranqueamento dos ligantes, foram selecionados os seis compostos com melhor desempenho predito, os quais foram submetidos à análise in silico do perfil farmacocinético e toxicológico (ADMET). Paralelamente, cálculos baseados na Teoria do Funcional da Densidade (DFT) foram empregados para caracterizar propriedades eletrônicas globais, como energias dos orbitais de fronteira HOMO (Orbital Molecular Ocupado de Maior Energia), LUMO (Orbital Molecular Desocupado de Menor Energia) e do gap energético, visando fornecer suporte eletrônico à interpretação dos resultados de docagem. Os resultados obtidos indicaram que as seis chalconas selecionadas (38b, 38a, 19a, 28b, 64b e 71a) apresentaram boa complementaridade geométrica e energética predita com o sítio ATPase da GyrB, aliada a perfis ADMET favoráveis em nível preditivo. Nesse contexto, a análise por DFT revelou que descritores eletrônicos atuam como fatores moduladores do reconhecimento molecular, destacando-se o composto 38b, que apresentou valores de HOMO, LUMO e gap energético compatíveis com maior polarizabilidade eletrônica e adequada distribuição espacial dos orbitais de fronteira nas regiões envolvidas nas interações com o sítio ativo. Dessa forma, os resultados in silico obtidos sustentam o potencial dessas chalconas como candidatos promissores a inibidores da DNA girase bacteriana, abrindo perspectivas para estudos futuros voltados à validação experimental e ao aprofundamento da relação estrutura?atividade desses compostos.

Abstract: Antimicrobial resistance (AMR) has emerged as an increasing challenge to global public health, requiring innovative strategies for the identification of new candidate antimicrobial agents. In this context, computational approaches have stood out as efficient tools for the screening and rational prioritization of bioactive compounds during the early stages of drug development. Accordingly, the present study aimed to carry out the virtual design and in silico evaluation of the antimicrobial potential of a series of eugenol-derived chalcones targeting the GyrB subunit of the bacterial DNA gyrase enzyme. For this purpose, a virtual screening of 154 chalcones was performed through molecular docking using different scoring functions, followed by validation of the protocol through redocking studies. Based on ligand ranking, the six compounds with the best predicted performance were selected and subsequently subjected to in silico pharmacokinetic and toxicological profile analysis (ADMET). In parallel, calculations based on Density Functional Theory (DFT) were employed to characterize global electronic properties, such as the energies of the frontier orbitals HOMO (Highest Occupied Molecular Orbital), LUMO (Lowest Unoccupied Molecular Orbital), and the energy gap, in order to provide electronic support for the interpretation of docking results. The obtained results indicated that the six selected chalcones (38b, 38a, 19a, 28b, 64b, and 71a) exhibited good predicted geometric and energetic complementarity with the ATPase site of GyrB, combined with favorable predictive ADMET profiles. In this context, DFT analysis revealed that electronic descriptors act as modulating factors in molecular recognition, with compound 38b standing out by presenting HOMO, LUMO, and energy gap values consistent with greater electronic polarizability, as well as an adequate spatial distribution of frontier orbitals in the regions involved in interactions with the active site. Thus, the in silico results obtained support the potential of these chalcones as promising candidates for bacterial DNA gyrase inhibitors, opening perspectives for future studies focused on experimental validation and on further investigation of the structure?activity relationship of these compounds.