Alterações cardiovasculares em sobreviventes à sepse: potencial terapêutico de um inibidor da fosfodiesterase-5

Abstract

A sepse é uma condição grave e incidente, caracterizada por disfunção de um ou mais órgãos vitais, devido a uma resposta desregulada do hospedeiro frente a uma infecção. O comprometimento cardiovascular contribuiu para a hipoperfusão tecidual e aumento da taxa de mortalidade aguda, e mesmo após a alta hospitalar, é relatado um aumento do risco de infarto do miocárdio e eventos tromboembólicos nos sobreviventes. Porém, os mecanismos envolvidos no aumento do risco cardiovascular pós-sepse não são elucidados, e ainda não há opção terapêutica direcionada para reduzir esse risco. Este trabalho investigou a hipótese de que os sobreviventes à sepse apresentam disfunção na via de sinalização do óxido nítrico (NO), as quais contribuem para o comprometimento cardiovascular a longo prazo. O objetivo principal foi avaliar o impacto do tratamento com um inibidor da fosfodiesterase 5 (PDE5) e aumento dos níveis de GMPc, nas alterações cardiovasculares pós-sepse. Para isso, a indução de sepse foi padronizada pela administração de uma suspensão de 1 g/kg i.p. de conteúdo cecal (cecal slurry, CS) em ratos machos adultos da linhagem Wistar, em comparação ao procedimento cirúrgico de ligação e perfuração cecal (CLP). Os animais demonstraram hiperlactatemia, hipotensão severa e vasoplegia 24 horas pós-CS ou CLP, validando o uso do modelo CS para as análises subsequentes. Os animais foram considerados sobreviventes 96 horas pós-CS, diante da observação da redução da carga bacteriana tecidual, recuperação de parâmetros hemodinâmicos e de função renal. Então, os sobreviventes à sepse foram distribuídos em dois grupos de tratamento. O tratamento foi realizado com tadalafila (5 mg/kg, v.o.) ou veículo, uma vez ao dia, até as análises em 15 ou 30 dias pós-sepse. Foi observado a redução da potência vasorelaxante da acetilcolina e aumento da contração à noradrenalina em aorta isolada, sugerindo disfunção endotelial, 30 dias pós-CS. Essas alterações não foram identificadas no grupo tratado com tadalafila, o qual demonstrou níveis aumentados de GMPc na aorta. À nível cardíaco, foram observados aumento de colágeno no ventrículo esquerdo e prolongamento do intervalo QT durante estímulo com isoprenalina, indicando remodelamento e alterações na condução elétrica, respectivamente. O tratamento com tadalafila preveniu esses achados. Em coração isolado, observou-se a redução da pressão desenvolvida pelo ventrículo esquerdo (PDVE) durante um desafio com isoprenalina, 30 dias pós-sepse, sendo que esse parâmetro foi restaurado nos animais tratados com tadalafila. O tratamento com tadalafila também demonstrou aumentar a capacidade antioxidante cardíaca, observada pela elevação dos níveis de glutationa reduzida, e reduzir o número de leucócitos e plaquetas no sangue, que se encontravam elevados nos animais sobreviventes. Em conjunto, os resultados indicam que ratos sobreviventes à sepse apresentaram sinais de disfunção endotelial e cardíaca tardia. O tratamento com tadalafila teve um impacto positivo, melhorando a função cardíaca e reduzindo a remodelação tecidual. Esses achados destacam o potencial terapêutico da inibição da PDE5 na mitigação de alterações cardiovasculares de longo prazo após a sepse.

Abstract: Sepsis is a severe and prevalent condition characterized by dysfunction of one or more vital organs due to a dysregulated host response to infection. Cardiovascular impairment contributes to tissue hypoperfusion and increased acute mortality. Even after hospital discharge, sepsis survivors exhibit an increased risk of myocardial infarction and thromboembolic events. However, the mechanisms underlying this increased cardiovascular risk remain unclear, and there is no currently targeted therapy to prevent these events. This study investigated the hypothesis that sepsis survivors present dysfunction in the nitric oxide (NO) signaling pathway, which contributes to long-term cardiovascular impairment. The main objective was to evaluate the impact of phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibition and consequent cyclic GMP (cGMP) elevation on cardiovascular alterations in the post-sepsis period. For this purpose, sepsis was induced in adult male Wistar rats by intraperitoneal administration of a 1 g/kg suspension of cecal content (cecal slurry, CS), and compared to the surgical cecal ligation and puncture (CLP) model. Animals exhibited hyperlactatemia, severe hypotension, and vasoplegia 24 hours after CS or CLP, validating the CS model for subsequent analyses. Animals were considered survivors 96 hours post-CS, as indicated by reduced tissue bacterial burden, recovery of hemodynamic parameters, and restored renal function. Survivors were then allocated into two treatment groups: tadalafil (5 mg/kg, orally) or vehicle, administered once daily until analysis at 15 or 30 days post-sepsis. Thirty days after CS, a reduction in acetylcholine-induced vasorelaxation and increased contractile response to noradrenaline were observed in isolated aortic rings, indicating endothelial dysfunction. These alterations were not detected in the tadalafil-treated group, which exhibited increased cGMP levels in the aorta. In the heart, CS animals presented increased collagen in the left ventricle and QT interval prolongation during isoproterenol stimulation, suggesting tissue remodeling and altered electrical conduction. Tadalafil treatment prevented these effects. In isolated hearts preparations, left ventricular developed pressure (LVDP) was reduced during isoproterenol challenge 30 days post-sepsis, and this parameter was restored in tadalafil-treated animals. Tadalafil also enhanced cardiac antioxidant capacity, as evidenced by increased reduced glutathione levels, reduced leukocyte and platelet counts, which were elevated in sepsis survivors. Altogether, the findings indicate that sepsis survivors developed late-onset endothelial and cardiac dysfunction. Tadalafil treatment exerted a protective effect by improving cardiac function and reducing tissue remodeling. These results highlight the therapeutic potential of PDE5 inhibition in mitigating long-term cardiovascular alterations following sepsis.