Abordagens metodológicas para a (eletro)síntese de sulfonamidas a partir de tióis ou dissulfetos

Abstract

Neste trabalho foram otimizadas metodologias sintéticas para a obtenção de sulfonamidas 1 e seus precursores sintéticos, utilizando a p-metilacetofenona como substrato modelo. A rota sintética empregada consistiu em três etapas principais: bromação, tiolação e eletrossíntese. Na etapa inicial, a p-metilacetofenona (4) foi submetida a diferentes condições de bromação via reação de Wohl-Ziegler, empregando diferentes fontes de energia, destacando-se o método de ultrassom, que atingiu 81% de conversão para o brometo 2 em 1 h de irradiação, e o aquecimento convencional sob refluxo, que resultou em 82% de conversão após 7 horas de reação. Já para a etapa de tiolação do brometo 2, houve duas condições otimizadas, 70 °C por 12 h, que forneceu uma conversão de 82:18 para o tiol (3a):dissulfeto (3b), e 70 °C durante 24 h, que levou aos compostos 3a e 3b na proporção de 45:55. A etapa final, compreendeu a tentativas de obtenção da sulfonamida 1 pelo emprego de condições eletroquímicas, a partir de abordagens potenciostáticas. Foram avaliados na presença e ausência de sal de amônio quaternário, com corrente fixa a 3,2 V, variando o potencial, potencial fixo a 0,05 A/cm², variando a corrente e tempo reacional (1 h e 2,3 h). Os ensaios demonstraram que a aplicação de um potencial fixo de 3,2 V (vs. Ag/Ag+), na ausência do sal por 1 hora apresentou evidências da formação da sulfonamida 1. Enquanto tempos reacionais mais longos (2,3 h), na presença e ausência de sal, sob corrente fixa a 3,2 V, variando o potencial ou potencial fixo a 0,05 A/cm², variando a corrente levou à formação de produtos de degradação, indicados pelos espectros de RMN 1H, que revelaram perfis de sinais difusos, característicos de degradação. O mecanismo reacional e o progresso da síntese foram acompanhados por voltametria cíclica e espectroscopia de UV-Vis. Essas técnicas permitiram identificar os potenciais de oxidação dos intermediários e confirmar a formação de novas bandas de absorção ao longo da eletrólise.

This work describes the optimization of a synthetic route for the preparation of sulfonamides using p-methylacetophenone as a model substrate. The proposed route consisted of three main steps: bromination, thiolation, and electrosynthesis. In the bromination step, carried out through the Wohl–Ziegler reaction, different energy sources were evaluated. Ultrasound irradiation proved to be highly effective, achieving 81% conversion to bromide 2 after 1 h of irradiation, while conventional reflux heating resulted in 82% conversion after 7 h of reaction. For the thiolation step, two optimized conditions were identified. At 70 °C for 12 h, a conversion ratio of 82:18 for thiol (3a) to disulfide (3b) was obtained, whereas at 70 °C for 24 h, the conversion ratio shifted to 45:55 for compounds 3a and 3b, respectively. The final electrosynthesis step was investigated using potentiostatic approaches. The experiments demonstrated that the application of a fixed potential of 3.2 V (vs. Ag/Ag⁺) for 1 h provided evidence for the formation of the target sulfonamide 1. In contrast, longer reaction times (2.3 h) under variable current and potential conditions (0.05 A/cm² and 3.2 V, respectively) led to the formation of degradation products, as indicated by NMR spectra exhibiting broad and diffuse signal patterns characteristic of decomposition. The reaction mechanism and synthetic progress were monitored by cyclic voltammetry and UV–Vis spectroscopy. These techniques enabled the identification of the oxidation potentials of the intermediates and confirmed the appearance of new absorption bands throughout the electrolysis process.