Análise bioinformática dos alvos farmacológicos da agmatina no transtorno depressivo maior, ansiedade e suicídio: papel potencial dos receptores melatoninérgicos MT1 e MT2

Abstract

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é um transtorno de humor debilitante e prevalente na população global e frequentemente coexiste com a ansiedade. Em casos mais graves da doença, o TDM pode evoluir para ideação suicida e suicídio. Diante da elevada carga clínica e social desses transtornos, torna-se essencial o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas mais eficazes e de ação rápida. Nesse contexto, a agmatina, uma poliamina endógena neuromoduladora que apresenta efeitos antidepressivos e ansiolíticos rápidos em modelos animais, semelhantes à cetamina, pode ser uma estratégia terapêutica promissora. Assim, torna-se fundamental compreender seus mecanismos de ação. Este trabalho explorou potenciais alvos farmacológicos da agmatina que medeiam seus efeitos terapêuticos através de abordagens bioinformáticas. Utilizou-se os bancos de dados GeneCards e PubChem e a ferramenta SwissTargetPrediction nas buscas de genes-alvo envolvidos nas fisiopatologias do TDM, ansiedade e suicídio em humanos, e em comportamentos tipo depressivo e tipo ansioso em roedores (ratos e camundongos). O cruzamento de dados no programa Venny retornou 62 genes-alvo em comum para humanos e 45 para roedores. A partir desses alvos, construiu-se redes proteicas espécie-específicas (relativas à humanos e ratos) no GeneMANIA e STRING a fim de avaliar a relação biológica entre esses alvos mediante parâmetros estatísticos no Cytoscape. Os receptores serotoninérgicos, adrenérgicos, muscarínicos, dopaminérgicos e as enzimas óxido nítrico sintase e monoamina oxidase destacaram-se. As análises de enriquecimento funcional e de vias bioquímicas realizadas no ShinyGO, baseadas no banco de dados KEGG (Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes) e no Reactome identificaram como significativamente enriquecidos processos e componentes relacionados a vias de sinalização mediada pelos receptores acoplados à proteína G, atividade de receptores de neurotransmissores e membrana pós-sináptica, também de componentes celulares relacionados à neurotransmissão como dendritos e árvores dendríticas. Aprimorando a seleção dos alvos mais relevantes das redes, a base de dados DGIdb encontrou possíveis interações gene-fármaco. O software RStudio filtrou as interações, mantendo apenas aquelas entre genes e fármacos antidepressivos e ansiolíticos aprovados pelo Food and Drug Adminstration (FDA). Elaborou-se um gráfico de calor (heatmap) e um gráfico de barras destacando os maiores valores de interações gene-fármaco e o número de fármacos relacionados a cada gene. Os genes MTRN1A e MTNR1B, codificadores dos receptores melatoninérgicos 1A (MT1) e 1B (MT2) foram os mais acentuados no heatmap, juntos dos receptores serotoninérgicos 1A (HTR1A) e 2B (HTR2B) e as monoaminas oxidases A (MAOA) e B (MAOB). O antidepressivo agomelatina associou-se com os receptores MT1 e MT2. Escolheu-se apenas receptores para os ensaios de docking molecular no DockThor. As estruturas das proteínas foram adquiridas no PDB, transferidas ao UCSF Chimera e submetidas a preparação e ajuste da protonação junto dos ligantes. A agmatina apresentou melhor valor de afinidade com os receptores MT1 e MT2, que foram comparados com seu ligante endógeno melatonina e a agomelatina, que exibiram valores de afinidade próximos e compartilharam alguns dos principais resíduos de aminoácidos envolvidos nas interações moleculares dos complexos. Os resultados sugerem que os receptores MT1 e MT2 participam nos efeitos antidepressivos da agmatina, direcionando futuros protocolos experimentais para validação dessa hipótese.