Explorando novos mecanismos de ação da pentoxifilina: envolvimento no sistema renina-angiotensina-aldosterona

Abstract

A pentoxifilina (PTX) é um derivado sintético das metilxantinas utilizado no tratamento de doenças vasculares periféricas, cujo principal mecanismo de ação descrito envolve a inibição não seletiva das fosfodiesterases. Entretanto, evidências recentes sugerem que seus efeitos farmacológicos podem envolver mecanismos adicionais, incluindo a modulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA). Nesse contexto, o presente estudo teve como objetivo investigar o envolvimento da PTX na sinalização mediada pelo receptor de angiotensina II do tipo 1 (AT₁). Para isso, foram realizados ensaios de viabilidade celular por redução do MTT, proliferação de células musculares lisas vasculares A7R5 por contagem em câmara de Neubauer e avaliação da reatividade vascular em anéis de aorta de ratos por meio de curvas concentração-resposta para angiotensina II e fenilefrina. A PTX não alterou a viabilidade celular nas concentrações avaliadas, demonstrando ausência de citotoxicidade nas condições experimentais utilizadas. Embora não tenham sido observadas diferenças estatisticamente significativas na proliferação celular, verificou-se uma tendência de atenuação da proliferação induzida pela angiotensina II após o tratamento com PTX. Nos experimentos de reatividade vascular, a PTX reduziu de forma concentração-dependente a resposta contrátil induzida pela angiotensina II, apresentando efeito mais pronunciado do que o observado para a fenilefrina. Em conjunto, esses resultados sugerem que os efeitos farmacológicos da pentoxifilina podem envolver mecanismos adicionais à inibição das fosfodiesterases, possivelmente relacionados à modulação da sinalização mediada pelos receptores AT₁. Assim, este estudo amplia o conhecimento sobre os mecanismos de ação da PTX e fornece suporte para futuras investigações acerca de seu potencial terapêutico em doenças cardiovasculares associadas à ativação exacerbada do sistema renina-angiotensina-aldosterona.

Pentoxifylline (PTX) is a synthetic methylxanthine derivative used in the treatment of peripheral vascular diseases, whose primary mechanism of action is the non-selective inhibition of phosphodiesterases. However, accumulating evidence suggests that its pharmacological effects may involve additional mechanisms, including modulation of the renin–angiotensin–aldosterone system (RAAS). In this context, the present study aimed to investigate the involvement of PTX in angiotensin II type 1 receptor (AT₁)-mediated signaling. Cell viability was assessed by the MTT reduction assay, proliferation of A7R5 vascular smooth muscle cells was evaluated by direct cell counting using a Neubauer chamber, and vascular reactivity was analyzed in isolated rat aortic rings through concentration–response curves to angiotensin II and phenylephrine. PTX did not affect cell viability at the concentrations tested, indicating the absence of cytotoxicity under the experimental conditions employed. Although no statistically significant differences were observed in cell proliferation, a trend toward attenuation of angiotensin II-induced proliferation was detected following PTX treatment. In vascular reactivity experiments, PTX reduced angiotensin II-induced contractile responses in a concentration-dependent manner, with a more pronounced effect than that observed for phenylephrine. Collectively, these findings suggest that the pharmacological effects of pentoxifylline may involve mechanisms beyond phosphodiesterase inhibition, possibly associated with modulation of AT₁ receptor-mediated signaling. Therefore, this study expands the current understanding of the mechanisms of action of PTX and provides a basis for future investigations into its therapeutic potential in cardiovascular diseases associated with excessive activation of the renin–angiotensin–aldosterone system.