Avaliação do efeito neuroprotetor do antagonismo do receptor P2X7 em camundongos submetidos ao modelo animal da doença de Alzheimer induzido por estreptozotocina

Abstract

A Doença de Alzheimer (DA) constitui um dos principais desafios da medicina e da neurociência, caracterizando-se por declínio cognitivo progressivo associado à neuroinflamação crônica, disfunção sináptica e alterações metabólicas cerebrais. Evidências crescentes indicam que disfunções gliais desempenham papel relevante nas fases iniciais da neurodegeneração. Nesse contexto, o presente estudo investigou os efeitos do antagonismo do receptor purinérgico P2X7 (P2X7R) por meio da administração do corante Brilliant Blue G (BBG) em camundongos submetidos ao modelo experimental de DA induzido pela injeção intracerebroventricular (ICV) de estreptozotocina (STZ) (3mg/kg), que reproduz características centrais da DA esporádica, como resistência insulínica cerebral, disfunção mitocondrial, neuroinflamação exacerbada e prejuízos cognitivos. Os animais tratados com STZ e/ou BBG (50mg/kg) foram submetidos a uma bateria de testes comportamentais e emocionais, bem como a análises bioquímicas, imunohistoquímicas e eletrofisiológicas. Os resultados demonstraram que a administração de STZ induziu déficits cognitivos e emocionais, acompanhados por aumento de marcadores de estresse oxidativo e ativação glial no hipocampo. Em contraste, o tratamento com BBG esteve associado à atenuação desses prejuízos, evidenciada por desempenho semelhante ao grupo controle em múltiplas tarefas comportamentais, redução dos níveis de TBARS e nitrito, preservação da potenciação de longa duração (LTP) e diminuição da expressão hipocampal de GFAP e Iba-1. Tais efeitos ocorreram sem alterações significativas nos níveis glicêmicos, sugerindo uma ação central independente de modificações metabólicas periféricas. Em conjunto, os resultados indicam que o antagonismo do P2X7R modula de forma integrada processos neuroinflamatórios, oxidativos e sinápticos associados ao modelo ICV-STZ, reforçando o papel desse receptor como um alvo funcional relevante na interface entre metabolismo cerebral, inflamação glial e plasticidade sináptica. Dessa forma, o presente estudo contribui para a validação do modelo ICV-STZ como uma ferramenta experimental útil na triagem farmacológica de estratégias terapêuticas voltadas à modulação do P2X7R em estágios iniciais da neurodegeneração associada à DA.

Abstract: Alzheimer?s disease (AD) represents one of the major challenges in contemporary medicine and neuroscience, being characterized by progressive cognitive decline associated with chronic neuroinflammation, synaptic dysfunction, and cerebral metabolic alterations. Increasing evidence indicates that glial dysfunction plays a critical role in the early stages of neurodegeneration. In this context, the present study investigated the effects of antagonizing the purinergic P2X7 receptor (P2X7R) through the administration of Brilliant Blue G (BBG) in mice subjected to an experimental model of AD induced by intracerebroventricular (ICV) injection of streptozotocin (STZ; 3 mg/kg). This model reproduces key features of sporadic AD, including cerebral insulin resistance, mitochondrial dysfunction, exacerbated neuroinflammation, and cognitive impairments. Animals treated with STZ and/or BBG (50 mg/kg) were subjected to a comprehensive battery of behavioral and emotional assessments, as well as biochemical, immunohistochemical, and electrophysiological analyses. STZ administration induced robust cognitive and emotional deficits, accompanied by increased markers of oxidative stress and glial activation in the hippocampus. In contrast, BBG treatment was associated with a consistent attenuation of these impairments, as evidenced by performance comparable to control animals across multiple behavioral tasks, reduced levels of TBARS and nitrite, preservation of long-term potentiation (LTP), and decreased hippocampal expression of GFAP and Iba-1. Importantly, these effects occurred in the absence of significant changes in glycemic levels, suggesting a predominantly central mechanism independent of peripheral metabolic alterations. Taken together, these findings indicate that P2X7R antagonism modulates neuroinflammatory, oxidative, and synaptic processes associated with the ICV-STZ model, reinforcing the role of this receptor as a relevant functional target at the interface between cerebral metabolism, glial inflammation, and synaptic plasticity. Thus, the present study supports the use of the ICV-STZ model as a valuable experimental tool for pharmacological screening of therapeutic strategies aimed at P2X7R modulation during the early stages of AD-associated neurodegeneration.