Atividade antibacteriana e propriedades eletrônicas e estruturais de complexos organometálicos de rutênio(II) com ligantes do tipo aciltioureia

Abstract

Este trabalho descreve a síntese, caracterização estrutural, estabilidade, estudos computacionais por DFT e aplicação antibacteriana de 11 complexos organometálicos de Ru(II) contendo ligantes do tipo aciltioureias com variação nos grupos terminais: N-benzoil(N?,N?-dietiltioureia) (HLa), N-benzoil(N?,N?-diisobutiltioureia) (HLb), N-benzoil(morfoliltioureia) (HLc) e N-benzoil(N?,N?-dibenziltioureia) (HLd), sendo dez deles inéditos. Os complexos isolados foram subdivididos em três séries distintas de fórmula geral [Ru(?6-p-cim) (HL-?S)(Cl)2] (1a-1d ? série 1) e [Ru(?6-p-cim)(HL-?S)2(Cl)]+ (2a-2c ? série 2) e [Ru(?6-p-cim)(L-??O?S)(Cl)] (3a; 3d ? série 3). Os complexos foram caracterizados por técnicas de calorimetria de varredura diferencial, condutividade, análise elementar, espectroscopia vibracional na região do infravermelho, espectroscopia eletrônica na região do UV-Vis, espectrometria de massas por ionização por electrospray (ESI-MS), ressonância magnética nuclear de 1H e 13C, e difração de raios X em monocristal (DRX), quando possível para cada complexo. A estabilidade dos complexos em DMSO foi estudada a partir de análises de RMN de 1H e condutividade dos complexos em DMSO-d6 durante o período de 72 horas. Ademais, uma série de estudos de atividade antibacteriana utilizando bactérias Gram-positivas: S. aureus (ATCC 25923, ATCC 700698 e JKD 6008), S. epidermidis (ATCC 12228 e ATCC 35984) e Gram-negativas: E. Coli ATCC 11303 e P. aeruginosa ATCC10145, foram realizados com o precursor, ligantes livres, complexos e os medicamentos de referência oxacilina e tetraciclina. Nenhum dos compostos apresentou atividade perceptível contra as bactérias Gram-negativas, mesmo na maior concentração testada (500 µg mL-1). Por outro lado, os complexos 1a?1d, 2a.BF4?2c.BF4 e 3a, 3d demonstraram atividade antibacteriana promissora contra as bactérias Gram-positivas S. aureus e S. epidermidis (7,8?15,6 µg mL-1). Os menores valores de CIM e CBM foram observados para os complexos 1a, 2a.BF4, 3a e 3d em todas as cepas bacterianas Gram(+) testadas. Entre eles, os compostos 1a, 3a e 3d exibiram a melhor atividade, especialmente contra cepas resistentes de S. aureus (ATCC 700698 e JKD 6008), superando inclusive os medicamentos de referência oxacilina e tetraciclina. Os complexos 3a e 3d se destacaram (CIM de 7,8 µg mL-1) em três das cinco bactérias avaliadas, além de apresentarem baixos valores de CBM. Ademais, os complexos não exibiram toxicidade para a linhagem de fibroblastos murinos (L929) em concentrações de até 31,2 µg mL-1 após 72 h de exposição.

Abstract: This work describes the synthesis, structural characterization, stability, DFT computational studies, and antibacterial application of 11 organometallic Ru(II) complexes containing acylthiourea-type ligands with variations in the terminal groups: N-benzoyl(N?,N?-diethylthiourea) (HLa), N-benzoyl(N?,N?-diisobutylthiourea) (HLb), N-benzoyl(morpholinylthiourea) (HLc), and N-benzoyl(N?,N?-dibenzylthiourea) (HLd), ten of which are novel. The isolated complexes were subdivided into three distinct series with general formulas [Ru(?6-p-cym)(HL-?S)(Cl)2] (1a?1d ? series 1), [Ru(?6-p-cym)(HL-?S)2(Cl)]? (2a?2c ? series 2), and [Ru(?6-p-cym)(L-?²O,S)(Cl)] (3a, 3d - series 3). The complexes were characterized by differential scanning calorimetry, molar conductivity, elemental analysis, infrared vibrational spectroscopy, UV?Vis electronic spectroscopy, electrospray ionization mass spectrometry (ESI-MS), ¹H and ¹³C NMR spectroscopy, and single-crystal X-ray diffraction (SC-XRD), when possible, for each complex. The stability of the complexes in DMSO was investigated using ¹H NMR and conductivity measurements in DMSO-d6 over a period of 72 hours. Furthermore, a series of antibacterial activity studies using Gram-positive bacteria S. aureus (ATCC 25923, ATCC 700698, and JKD 6008) and S. epidermidis (ATCC 12228 and ATCC 35984) and Gram-negative bacteria E. coli ATCC 11303 and P. aeruginosa ATCC 10145 were conducted with the precursor, free ligands, complexes, and the reference drugs oxacillin and tetracycline. None of the compounds showed perceptible activity against Gram-negative bacteria, even at the highest tested concentration (500 µg mL-1). In contrast, complexes 1a?1d, 2a.BF4?2c.BF4, and 3a, 3d exhibited promising antibacterial activity against the Gram-positive bacteria S. aureus and S. epidermidis (7.8?15.6 µg mL-1). The lowest MIC and MBC values were observed for complexes 1a, 2a.BF4, 3a, and 3d across all tested Gram(+) strains. Among them, complexes 1a, 3a, and 3d showed the best activity, particularly against resistant strains of S. aureus (ATCC 700698 and JKD 6008), outperforming the reference drugs oxacillin and tetracycline. Complexes 3a and 3d stood out (MIC of 7.8 µg mL-1) in three of the five bacteria evaluated and presented low MBC values. Moreover, the complexes did not exhibit toxicity toward the murine fibroblast cell line (L929) at concentrations up to 31.2 µg mL-1 after 72 h of exposure.