Efeitos analgésicos e antidepressivos da infusão aquosa de Psilocybe cubensis em modelo animal de fibromialgia

Abstract

Introdução: A fibromialgia (FM) é uma síndrome de dor crônica complexa, caracterizada por dor musculoesquelética generalizada, frequentemente acompanhada de fadiga, distúrbios do sono e comorbidades como depressão e ansiedade. Seu tratamento é um desafio clínico, com opções farmacológicas limitadas e efeitos adversos significativos. A psilocibina, um alcaloide psicodélico clássico, tem ressurgido como uma potencial terapia para transtornos do humor e, mais recentemente, para condições de dor crônica, devido aos seus efeitos moduladores sobre a plasticidade neural e os sistemas serotoninérgicos. Contudo os cogumelos psicodélicos possuem outras triptaminas em sua composição, além de demais substâncias, as quais podem promover alterações na ação terapêutica da psilocibina, inferindo-se um efeito sinérgico entre os seus componentes. Objetivo: Este trabalho teve como objetivo investigar os efeitos analgésicos e antidepressivos de uma infusão aquosa padronizada do cogumelo Psilocybe cubensis (cepa Enigma) em um modelo animal de fibromialgia induzido por reserpina. Métodos: Camundongos Swiss fêmeas foram submetidos ao modelo de fibromialgia por administração subcutânea de reserpina (0,25 mg/kg) por quatro dias consecutivos. Os animais foram tratados com uma dose única ou repetida (quatro sessões em 10 dias) da infusão de P. cubensis em microdoses (0,2 mg/kg, 2 mg/kg e 20 mg/kg de triptaminas totais). Foram avaliados parâmetros de nocicepção (hiperalgesia mecânica pelo teste de von Frey, hiperalgesia térmica ao frio pelo teste da acetona e dor espontânea pela escala de Grimace) e comportamentos tipo-depressivos (testes de suspensão pela cauda e borrifagem de sacarose). A duloxetina (10 mg/kg) foi utilizada como controle positivo. Resultados: A infusão de P. cubensis não induziu efeitos psicotomiméticos robustos nas doses testadas. No modelo de fibromialgia, a infusão demonstrou efeito antinociceptivo significativo, atenuando a hiperalgesia mecânica e térmica, bem como a dor espontânea, com eficácia comparável à Duloxetina. As doses de 0,2 e 2 mg/kg apresentaram os efeitos mais consistentes e duradouros. Adicionalmente, o tratamento reverteu comportamentos tipo-depressivos, aumentando o tempo de autolimpeza e reduzindo a imobilidade, tanto no regime de dose única quanto no repetido. Conclusão: Os resultados indicam que a infusão aquosa de Psilocybe cubensis em regime de microdosagem possui efeitos analgésicos e antidepressivos robustos no modelo animal de fibromialgia, sem elicitar efeitos psicotomiméticos relevantes. O estudo sugere que a microdosagem com o cogumelo integral é uma estratégia terapêutica promissora e segura para o manejo da dor crônica e das comorbidades associadas, abrindo caminho para futuras investigações clínicas.

Abstract: Introduction: Fibromyalgia (FM) is a complex chronic pain syndrome characterized by widespread musculoskeletal pain, often accompanied by fatigue, sleep disturbances, and comorbid conditions such as depression and anxiety. Treating FM poses a clinical challenge due to the limited pharmacological options available and the significant adverse effects of those treatments. Psilocybin, a classic psychedelic alkaloid, has re-emerged as a potential treatment for mood disorders and, more recently, for chronic pain conditions. This renewed interest is owing to its modulatory effects on neural plasticity and the serotonergic system. However, psychedelic mushrooms contain various tryptamines and other substances, which may affect the therapeutic action of psilocybin and potentially create synergistic effects among these components. Objective: This study aimed to investigate the analgesic and antidepressant effects of a standardized aqueous infusion of the mushroom Psilocybe cubensis (Enigma strain) in a reserpine-induced animal model of fibromyalgia. Methods: Female Swiss mice were subjected to a fibromyalgia model via subcutaneous administration of reserpine (0.25 mg/kg) for four consecutive days. The animals received either a single dose or repeated doses (four sessions over ten days) of P. cubensis infusion at microdoses (0,2 mg/kg, 2 mg/kg e 20 mg/kg of total tryptamines). Nociception parameters (mechanical hyperalgesia assessed by the von Frey test, thermal hyperalgesia to cold tested with acetone, and spontaneous pain evaluated using the Grimace scale) and depressive-like behaviors (measured by the tail suspension and sucrose spray tests) were assessed. Duloxetine (10 mg/kg) served as a positive control. Results: The P. cubensis infusion did not produce significant psychotomimetic effects at the tested doses. In the fibromyalgia model, the infusion demonstrated significant antinociceptive effects, reducing both mechanical and thermal hyperalgesia, as well as spontaneous pain, with efficacy comparable to that of duloxetine. The 0.2 and 0.20 mg/kg doses showed the most consistent and long-lasting effects. Furthermore, treatment reversed depressive-like behaviors by increasing self grooming time and reducing immobility, observed in both single and repeated dose regimens. Conclusion: The results indicate that the aqueous infusion of Psilocybe cubensis at microdoses has substantial analgesic and antidepressant effects in the animal model of fibromyalgia, without inducing significant psychotomimetic effects. This study suggests that microdosing with the whole mushroom could be a promising and safe therapeutic strategy for managing chronic pain and associated comorbidities, paving the way for future clinical investigations.