Efeito do Tideglusib como tratamento prévio ao Cetuximab: análise em linhagem de carcinoma epidermoide oral SCC-9

Abstract

O carcinoma epidermoide oral (CEO) representa uma das neoplasias malignas mais incidentes na cavidade bucal, caracterizando-se por elevada taxa de morbidade e mortalidade. Entre as terapias disponíveis, o Cetuximab (CTX), anticorpo monoclonal inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), destaca-se pelo uso clínico, embora sua eficácia seja frequentemente limitada pelo desenvolvimento de resistência tumoral. Estudos têm demonstrado que o Tideglusib (TDG), um medicamento usado para o tratamento de doenças neurodegenerativas, parece ser capaz de inibir a proliferação e induzir a apoptose em algumas neoplasias. Este medicamento age por meio da inibição da proteína GSK-3β (glicogênio sintase quinase 3), cuja superexpressão está relacionada ao crescimento tumoral. Porém, não há estudos na literatura sobre a ação deste medicamento no CEO. Assim, o objetivo deste estudo foi avaliar, in vitro, o efeito do TDG como tratamento prévio ao CTX sobre células da linhagem de CEO (SCC-9), analisando viabilidade, proliferação e migração celular. Para isso foram realizadas curvas dose-resposta (IC50) para cada fármaco, definindo 30 μM para o TDG e 550 μg/mL para o CTX como concentrações de referência. Os ensaios de viabilidade demonstraram que a associação CTX+TDG promoveu efeito citotóxico mais intenso e tempo-dependente em comparação aos tratamentos isolados (p < 0,0001). O ensaio de proliferação não apresentou diferenças significativas, possivelmente devido ao tamanho amostral limitado. No ensaio de migração (“scratch”), os grupos Controle e TDG atingiram fechamento completo da ferida em 12 h, enquanto o CTX apresentou retardo, com fechamento em 24 h. O grupo combinado CTX+TDG apresentou inibição sustentada da migração, com 90% de fechamento após 48 h (p = 0,0259). Os resultados sugerem que o TDG, em dose subcitotóxica, potencializa a ação do CTX, evidenciando efeito aditivo na redução da viabilidade e migração celular. Conclui-se que a associação CTX+TDG configura uma estratégia promissora para superar a resistência terapêutica no CEO, justificando futuros estudos pré-clínicos e clínicos.

Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is one of the most common malignant neoplasms of the oral cavity, characterized by high morbidity and mortality rates. Among the available therapies, Cetuximab (CTX), a monoclonal antibody that inhibits the epidermal growth factor receptor (EGFR), stands out for its clinical use, although its effectiveness is often limited by the development of tumor resistance. Studies have shown that Tideglusib (TDG), a drug used for the treatment of neurodegenerative diseases, appears to inhibit proliferation and induce apoptosis in certain neoplasms. This drug acts by inhibiting the GSK-3β (glycogen synthase kinase 3) protein, whose overexpression is associated with tumor growth. However, no studies in the literature have investigated the effect of this drug on OSCC. Therefore, the aim of this study was to evaluate, in vitro, the effect of TDG as a pretreatment to CTX on OSCC cells (SCC-9), analyzing cell viability, proliferation, and migration. Dose-response curves (IC50) were generated for each drug, establishing 30 μM for TDG and 550 μg/mL for CTX as reference concentrations. Viability assays demonstrated that the CTX+TDG combination promoted a more intense and time-dependent cytotoxic effect compared with isolated treatments (p < 0.0001). The proliferation assay showed no significant differences, possibly due to the limited sample size. In the migration (“scratch”) assay, the Control and TDG groups achieved complete wound closure at 12 h, whereas CTX showed a delay, with closure at 24 h. The combined CTX+TDG group exhibited sustained inhibition of migration, with 90% closure after 48 h (p = 0.0259). The results suggest that TDG, at a subcytotoxic dose, enhances the action of CTX, demonstrating an additive effect in reducing cellular viability and migration. It is concluded that the CTX+TDG combination represents a promising strategy to overcome therapeutic resistance in OSCC, supporting future preclinical and clinical studies.