Envolvimento dos receptores canabinoides do tipo CB2 na evocação e reconsolidação da preferência condicionada induzida pela morfina em ratos Wistar

Abstract

Em indivíduos dependentes de drogas, o desejo e a recaída são frequentemente desencadeados pela reativação de memórias associadas ao uso de drogas. Estudos têm demonstrado que essas memórias, quando reativadas por estímulos ambientais, podem sofrer reconsolidação, um processo que tende a fortalecê-las. Portanto, a reativação de traços mnemônicos oferece uma oportunidade de labilizar e suprimir memórias mal adaptativas que perpetuam o ciclo patológico da dependência. Vários estudos indicam que o bloqueio de receptores canabinoides CB1 é uma estratégia terapêutica para o tratamento da dependência de drogas, no entanto, efeitos adversos graves limitam seu potencial terapêutico. Anteriormente, foi demonstrado que o fitocanabinoide canabidiol enfraquece memórias ligadas à experiência anterior com morfina ou cocaína em ratos treinados na tarefa de preferência de lugar condicionada, interferindo no processo de reconsolidação da memória condicionada a drogas de abuso. Estudos recentes demonstraram o potencial terapêutico de agonistas seletivos do receptor CB2, como o ß-cariofileno (BCP), no tratamento da dependência. O presente estudo avaliou os efeitos de agonistas seletivos do receptor CB2 na reativação e reconsolidação de memórias associativas induzidas por um opioide em ratos Wistar. Os animais foram submetidos ao protocolo clássico de preferência de lugar condicionado. Em seguida, foram avaliados os efeitos de uma única injeção de BCP na recuperação da memória associada à morfina. Em seguida, foram avaliados os efeitos da administração aguda de BCP e do agonista sintético seletivo para os receptores CB2 AM1241, bem como o impacto deste agonista na reconsolidação da memória associada à morfina e se seus efeitos foram prevenidos pelo pré-tratamento com o antagonista CB2 (AM630). Os resultados indicam que o BCP atenua a expressão e a manutenção da memória condicionada à morfina. Além disso, o agonista sintético teve um efeito mais duradouro do que o BCP, e o impacto do AM1241 parece ser mediado pela ativação dos receptores CB2. Nossos resultados demonstram, pela primeira vez, que a ativação aguda dos receptores CB2 durante a janela de reconsolidação pode impactar a manutenção dessa memória associativa hedônica induzida por opioides. Nossas descobertas reforçam que o conjunto de evidências apontam para o envolvimento do receptor CB2 na modulação de memórias associativas relacionadas ao uso de opioides. Embora se trate de um estudo pré-clínico, os achados sugerem que estratégias farmacológicas baseadas na ativação do CB2, futuramente combinadas a abordagens como a reativação controlada da memória em contextos seguros, podem representar uma via promissora para reduzir o impacto de estímulos ambientais sobre a recaída. No entanto, mais estudos são necessários para validar esses efeitos em modelos translacionais e contextos clínicos.

In drug-dependent individuals, craving and relapse are often triggered by the reactivation of memories associated with drug use. Studies have shown that these memories, when reactivated by environmental stimuli, can undergo reconsolidation, a process that tends to strengthen them. Therefore, the reactivation of mnemonic traces offers an opportunity to destabilize and suppress maladaptive memories that perpetuate the pathological cycle of addiction. Several studies indicate that blocking CB1 cannabinoid receptors is a therapeutic strategy for the treatment of drug addiction; however, serious adverse effects limit its therapeutic potential. Previously, it has been shown that the phytocannabinoid cannabidiol weakens memories linked to previous experience with morphine or cocaine in rats trained in the conditioned place preference task, interfering with the reconsolidation process of conditioned memory for drugs of abuse. Recent studies have demonstrated the therapeutic potential of selective CB2 receptor agonists, such as ß-caryophyllene (BCP), in the treatment of addiction. The present study evaluated the effects of selective CB2 receptor agonists on the reactivation and reconsolidation of associative memories induced by an opioid in Wistar rats. The animals were subjected to the classic conditioned place preference protocol. Next, the effects of a single injection of BCP on the recovery of memory associated with morphine were evaluated. Next, the effects of acute administration of BCP and the synthetic selective CB2 receptor agonist AM1241 were evaluated, as well as the impact of this agonist on the reconsolidation of morphine-associated memory and whether its effects were prevented by pretreatment with the CB2 antagonist (AM630). The results indicate that BCP attenuates the expression and maintenance of morphine-conditioned memory. In addition, the synthetic agonist had a longer-lasting effect than BCP, and the impact of AM1241 appears to be mediated by CB2 receptor activation. Our results demonstrate, for the first time, that acute activation of CB2 receptors during the reconsolidation window can impact the maintenance of this opioid-induced hedonic associative memory. Our findings reinforce that the body of evidence points to the involvement of the CB2 receptor in the modulation of associative memories related to opioid use. Although this is a preclinical study, the findings suggest that pharmacological strategies based on CB2 activation, combined in the future with approaches such as controlled memory reactivation in safe contexts, may represent a promising avenue for reducing the impact of environmental stimuli on relapse. However, further studies are needed to validate these effects in translational models and clinical contexts.