Estratégias tecnológicas visando o desenvolvimento de formulações pediátricas contendo o fármaco Cloridrato de Terbinafina

Abstract

O desenvolvimento de formulações pediátricas orais representa um dos maiores desafios da indústria farmacêutica contemporânea, exigindo não apenas soluções técnico-científicas, mas também abordagens que considerem aspectos como palatabilidade, segurança e adesão terapêutica. A baixa solubilidade aquosa de diversos fármacos, como a terbinafina (TER), agrava essa complexidade, demandando estratégias inovadoras que promovam sua solubilização e biodisponibilidade, especialmente no contexto pediátrico. Diante disso, esta tese propôs o desenvolvimento de uma dispersão sólida amorfa (DSA) contendo TER, com foco em sua aplicação em formulações pediátricas orais destinadas ao tratamento da Tinea capitis, infecção dermatofítica altamente prevalente em crianças. A TER, classificada como um fármaco de Classe II do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (SCB), apresenta alta permeabilidade, porém baixa solubilidade, o que compromete sua absorção oral. Neste estudo, foram avaliados nove carreadores, incluindo polímeros e açúcares. Dentre eles, três se destacaram por promover aumento da solubilidade, com o Soluplus® (SOL) apresentando o desempenho mais promissor. A técnica de spray drying foi empregada com sucesso para a obtenção das DSAs, permitindo a formação de sistemas com potencial de manter a supersaturação do fármaco no trato gastrointestinal, condição essencial para a maximização da absorção oral. As análises de caracterização físico-química confirmaram a estabilidade da forma cristalina da TER nas formulações com os polímeros SOL e Plasdone®, sem ocorrência de transições de fase indesejadas. A escolha do meio para os testes de supersaturação foram fundamentadas em condições biorrelevantes simuladas, considerando as particularidades fisiológicas do trato gastrointestinal pediátrico. Complementarmente, a análise sensorial instrumental com língua eletrônica demonstrou-se eficaz na avaliação da palatabilidade das formulações, aspecto crítico para garantir a adesão terapêutica em populações pediátricas. Os ensaios de dissolução em meios simulados evidenciaram o desempenho superior da formulação desenvolvida em comparação à forma pura da TER, evidenciando a eficácia da abordagem proposta. Dessa forma, os resultados obtidos reafirmam a importância do planejamento estratégico, da seleção racional de excipientes e da utilização de metodologias pré-formulativas robustas no desenvolvimento de medicamentos pediátricos eficazes e seguros. Esta tese contribui de maneira relevante para o avanço científico e tecnológico na área de formulações pediátricas, apontando caminhos promissores para a superação de desafios relacionados à baixa solubilidade de fármacos em contextos terapêuticos infantis.

Abstract: The development of oral pediatric formulations represents one of the greatest challenges faced by the contemporary pharmaceutical industry, requiring not only technical and scientific solutions but also approaches that take into account aspects such as palatability, safety, and therapeutic adherence. The low aqueous solubility of several drugs, such as terbinafine (TER), further complicates this scenario, demanding innovative strategies to enhance their solubilization and bioavailability, particularly in pediatric contexts. In this regard, the present thesis proposed the development of an amorphous solid dispersion (ASD) containing TER, with a focus on its application in oral pediatric formulations intended for the treatment of Tinea capitis, a dermatophytic infection with high prevalence in children. TER, classified as a Biopharmaceutics Classification System (BCS) Class II drug, exhibits high permeability but low solubility, which limits its oral absorption. In this study, nine carriers including polymers and sugars were evaluated. Among them, three demonstrated the ability to enhance drug solubility, with Soluplus® (SOL) showing the most promising performance. The spray drying technique was successfully employed for the preparation of the ASDs, enabling the formation of systems with potential to maintain supersaturation of the drug in the gastrointestinal tract an essential condition for maximizing oral absorption. Physicochemical characterization confirmed the stability of TER?s crystalline form in formulations containing the polymers SOL and Plasdone®, with no occurrence of undesirable phase transitions. The selection of media for supersaturation tests was based on simulated biorelevant conditions, taking into account the physiological particularities of the pediatric gastrointestinal tract. Furthermore, instrumental sensory analysis using an electronic tongue proved effective in assessing formulation palatability an essential factor in ensuring therapeutic adherence in pediatric populations. Dissolution studies in simulated media revealed superior performance of the developed formulation compared to pure TER, demonstrating the effectiveness of the proposed approach. These results underscore the importance of strategic planning, rational excipient selection, and the application of robust preformulation methodologies in the development of safe and effective pediatric medicines. This thesis makes a relevant contribution to the scientific and technological advancement in the field of pediatric formulations, highlighting promising strategies to overcome challenges related to the poor solubility of drugs in pediatric therapeutic settings.