Desenvolvimento de filmes vaginais para o tratamento de candidíase vulvovaginal resistente

Abstract

A candidíase vulvovaginal é comumente tratada com antifúngicos azólicos e poliênicos por via oral ou local. A administração oral destes fármacos pode ser associada com efeitos colaterais sistêmicos tais como hepatotoxicidade. A administração vaginal é vantajosa já que evita o metabolismo de primeira passagem e permite concentrar localmente o fármaco. Formas farmacêuticas semissólidas tais como cremes e pomadas são geralmente utilizadas. Apesar da fácil espalhabilidade, estas formulações possuem baixa retenção na mucosa, menor controle da dose aplicada e maior susceptibilidade à contaminação microbiana. Por esta razão, formas farmacêuticas sólidas têm sido priorizadas. Na primeira etapa deste trabalho, realizou-se uma revisão da literatura a fim de identificar aspectos tecnológicos de formas farmacêuticas sólidas inovadoras (filmes, esponjas, nanofibras e anéis poliméricos) para a referida patologia. Vantagens e desvantagens destas formulações, métodos de preparo, perfis de liberação e resultados de atividade frente a cepas causadoras da infecção foram abordados em detalhes. Ainda, apresentaram-se aspectos envolvendo a patogênese da candidíase, tratamento convencional atual e o uso da mucosa vaginal como rota alternativa à administração de fármacos. Filmes poliméricos têm tido destaque devido a versatilidade de técnicas e materiais que podem ser empregados na produção, o que motivou a seleção desta forma farmacêutica para a etapa experimental. Nesta ocasião, filmes biopoliméricos de quitosana ou blends deste polímero com pectina e acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS) foram desenvolvidos pelo método de evaporação do solvente e então caracterizados. Fluconazol foi selecionado como antifúngico e o timol, composto majoritário do óleo essencial de tomilho, como promotor de absorção. Análises térmicas e espectroscópicas indicaram compatibilidade química entre os componentes do filme. Ambos fluconazol e polímeros encontraram-se em uma forma amorfa após a secagem. Filmes de quitosana e HPMCAS mostraram maior plasticidade e flexibilidade, explicando a maior taxa de intumescimento em fluido vaginal. A combinação de ácido cítrico e ácido lático, que foi utilizada para a solubilização da quitosana, desempenhou um papel como plastificante. Além de melhorar as propriedades mecânicas dos filmes, a combinação de biopolímeros tornou os filmes mais hidrofílicos, o que facilitaria o acesso de fluidos corpóreos. Todas as formulações proporcionaram altas taxas de permeabilidade do fluconazol em mucosa vaginal suína, o que pode ser atribuído à capacidade da quitosana em afrouxar as junções aderentes encontradas entre as células epiteliais. O timol mostrou ser um promotor de absorção eficaz e a sua incorporação nos filmes também foi vantajosa para melhorar a atividade antifúngica do fluconazol, diminuindo a dose efetiva em 50% frente a C. glabrata (cepa resistente e de grande relevância clínica). De posse destes resultados, é possível afirmar que os filmes a base de biopolímeros representam uma alternativa promissora para o tratamento dos casos resistentes desta patologia, motivando a realização de ensaios clínicos. Os filmes de quitosana/HPMCAS deveriam ser priorizados nesses novos estudos, pois mostraram melhores propriedades mecânicas e maior taxa de intumescimento, o que levaria a uma liberação sustentada do fármaco.

Abstract: Vulvovaginal candidiasis is commonly treated with oral or local azole and polyene antifungals. Oral administration of these drugs can be associated with various systemic side effects such as hepatotoxicity. In this context, vaginal administration is advantageous as it avoids first-pass metabolism and allows a more local distribution of the drug. Semi-solid formulations such as creams and ointments have been often used. Although they are easy to spread, low retention in the mucosa, less control the applied dose and greater susceptibility to microbial contamination can be found. For this reason, solid dosage forms have been prioritized. In the first stage of this study, a literature review was carried out to identify technological aspects of innovative solid dosage forms (polymer films, sponges, nanofibers and vaginal rings) for the aforementioned pathology. Advantages and disadvantages of these formulations, preparation methods, release profiles and activity results against the strains causing the infection were discussed in detail. Moreover, aspects involving the pathogenesis of candidiasis, current conventional treatment and the use of the vaginal mucosa as an alternative route for drug administration were presented. Polymer films have received attention due to the versatility of techniques and materials that can be used in the preparation, which motivated the selection of this pharmaceutical form for the experimental stage. On this occasion, chitosan films or blends of this polymer with pectin and hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (HPMCAS) were developed by the solvent evaporation technique and then characterized. Fluconazole was selected as an antifungal and thymol, the major compound of thyme essential oil, as an absorption enhancer. Thermal and spectroscopic analyzes indicated chemical compatibility between the film constituents. Fluconazole and polymers were found in an amorphous form after drying. Chitosan and HPMCAS films showed greater plasticity and flexibility, explaining the higher swelling rate in presence of vaginal fluid. The combination of citric acid and lactic acid, which was used for chitosan solubilization, played a role as a plasticizer. In addition to improving the mechanical properties of the films, the combination of biopolymers made the films more hydrophilic, which would facilitate the access of body fluids. All formulations provided high permeability rates for fluconazole through the porcine vaginal mucosa, which can be attributed to the ability of chitosan to loosen adherent junctions between epithelial cells. Thymol proved to be an effective absorption enhancer and its incorporation into the films was also advantageous to improve the antifungal activity of fluconazole, decreasing the effective dose by 50% against C. glabrata (resistant strain of great clinical relevance). With these results in hand, it is possible to state that films based on biopolymers represent a promising alternative for the treatment of resistant cases of this pathology, encouraging clinical trials. Chitosan/HPMCAS films should be prioritized in these new studies as they demonstrated better mechanical properties and a higher swelling rate, which would contribute to a sustained drug release.