Efeitos metabólicos da dexametasona: a importância do período da vida e da frequência de exposição

Abstract

A dexametasona (DEX) é um glicocorticoide amplamente utilizado por suas ações anti-inflamatórias e imunossupressoras em diferentes fases da vida. No entanto, tratamentos com DEX também podem estar associados a efeitos diabetogênicos. Diante disso, buscamos investigar se tratamento(s) prévio(s) com DEX pode exacerbar os distúrbios metabólicos induzidos por um tratamento posterior com DEX na vida adulta. Para avaliar tal objetivo, ratos machos foram submetidos a até três ciclos de tratamento, iniciando aos 30, 60 e 90 dias pós-natal. Cada ciclo consistiu em única injeção intraperitoneal diária por 5 dias consecutivos de DEX (1,0 mg/kg) ou salina (NaCl 0,9%, 1 mL/kg). Os animais foram divididos em cinco grupos: Controle (salina em todos os ciclos), 90 (DEX apenas aos 90 dias), 30+90 (DEX aos 30 e 90 dias), 60+90 (DEX aos 60 e 90 dias) e 30+60+90 (DEX nos três ciclos). O peso corporal e o consumo alimentar foram monitorados ao longo dos ciclos. No último dia do ciclo final, os animais foram submetidos a um teste de tolerância à glicose e 24 horas depois por um teste de tolerância à insulina. Em seguida, os animais foram eutanasiados para coleta de sangue e órgãos metabólicos. O tratamento com DEX interrompeu ou até reduziu o ganho de peso em comparação ao grupo controle, independentemente do ciclo em que isso se deu. Este dado esteve associado a menor ingestão alimentar nos animais tratados com DEX no segundo e terceiro ciclos. Todos os grupos tratados com DEX desenvolveram intolerância à glicose e apenas o grupo 30+60+90 não apresentou menor resposta à insulina. Todos os grupos tratados com DEX tiveram menor massa esplênica e adrenal, enquanto apenas o grupo 30+60+90 não desenvolveu maior massa hepática em relação ao grupo controle. Não foram observadas diferenças significativas na massa do tecido adiposo visceral nos grupos tratados com DEX. Exceto pelo grupo 30+60+90, o tratamento com DEX resultou em hiperinsulinemia que esteve acompanhada de hipertriacilgliceridemia em todos os grupos DEX. Apenas o grupo 90 apresentou níveis menores de corticosterona em relação do grupo controle. Exceto pelo grupo 30+60+90, todos os demais grupos DEX exibiram maior conteúdo hepático de triglicerídeos e glicogênio em comparação ao grupo controle. A massa de células ß foi maior apenas nos grupos 90 e 60+90. Assim, concluímos que exposições repetidas, desde que iniciadas na primeira infância, comprometem o crescimento dos animais, enquanto atenuam os desfechos metabólicos na vida adulta. A despeito de qual seja o mecanismo subjacente, é importante considerar tais achados no contexto clínico, visando mitigar prejuízos no crescimento bem como a necessidade de superdosagem futura.

Abstract: Dexamethasone (DEX) is a glucocorticoid widely used for its anti-inflammatory and immunosuppressive actions at different stages of life. However, DEX treatments may also be associated with diabetogenic effects. In this context, we aimed to investigate whether prior DEX treatment(s) could exacerbate the metabolic disturbances induced by a subsequent DEX treatment in adulthood. To address this objective, male rats were subjected to up to three treatment cycles starting at postnatal days 30, 60, and 90. Each cycle consisted of a single daily intraperitoneal injection for five consecutive days of DEX (1.0 mg/kg) or saline (0.9% NaCl, 1 mL/kg). Animals were divided into five groups: Control (saline in all cycles), 90 (DEX only at 90 days), 30+90 (DEX at 30 and 90 days), 60+90 (DEX at 60 and 90 days), and 30+60+90 (DEX in all three cycles). Body weight and food intake were monitored throughout the cycles. On the last day of the final cycle, animals underwent a glucose tolerance test (GTT) followed 24 hours later by an insulin tolerance test (ITT). Subsequently, animals were euthanized for blood and metabolic organ collection. DEX treatment impaired or even reduced weight gain compared to the control group, regardless of the treatment cycle. This finding was associated with lower food intake in animals treated with DEX during the second and third cycles. All DEX-treated groups developed glucose intolerance and, except for the 30+60+90 showed reduced insulin responsiveness, with a milder effect in the 30+60+90 group. All DEX-treated groups exhibited reduced spleen and adrenal mass, while only the 30+60+90 group did not develop increased liver mass compared to controls. No significant differences were observed in visceral adipose tissue mass in DEX-treated groups. Except for the 30+60+90 group, DEX treatment resulted in hyperinsulinemia accompanied by hypertriglyceridemia in all DEX groups. Only the 90 group showed lower corticosterone levels compared to the control. Except for the 30+60+90 group, all other DEX groups exhibited increased hepatic triglyceride and glycogen content relative to the control group. ß-cell mass was increased only in the 90 and 60+90 groups. Thus, we conclude that repeated DEX exposures starting in early life impair animal growth while attenuating some metabolic outcomes in adulthood. Regardless of the underlying mechanism, it is important to consider these findings in clinical contexts to mitigate growth impairments and reduce the need for future overdosing.