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Abstract:
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O câncer é a segunda principal causa de morte no mundo, sendo o câncer de próstata responsável por 13,5% dos casos e 7,3% das mortes pela doença. Esta questão se torna cada vez mais urgente devido ao crescente número de indivíduos afetados e aos tratamentos farmacológicos atuais, que carecem de especificidade e induzem efeitos adversos graves. Os produtos naturais são fontes significativas de moléculas farmacologicamente ativas, oferecendo um grande potencial para o desenvolvimento de novos medicamentos antitumorais. Os cardenolídeos, tradicionalmente usados para tratar insuficiência cardíaca congestiva e arritmias atriais, são um exemplo destes compostos. Vários estudos recentes demonstram o potencial citotóxico e antitumoral de moléculas dentro dessa classe. Nesse contexto, o objetivo deste estudo foi avaliar o potencial anticâncer de análogos semissintéticos de cardenolídeos, investigar um possível sinergismo destes com o quimioterápico docetaxel, bem como elucidar seu mecanismo de indução de morte celular. Para determinação de sua citotoxicidade, foram empregadas no ensaio de sulforrodamina B as linhagens tumorais de próstata DU145 e PC3, para a determinação da concentração citotóxica de 50% (CC50), e células não tumorais (HGF), para a determinação da concentração inibitória de 50% (CI50) e perfis de seletividade. Com base nos resultados, os índices de seletividade (IS) foram calculados para identificar os análogos mais promissores. Os cardenolídeos 6b, 6c e 6d destacaram-se, apresentando os menores valores de CC50: 3,66, 8,02 e 3,38 µM para as células DU145, e 2,23, 4,26 e 2,56 µM para as células PC3, respectivamente. Os três análogos demonstraram baixa citotoxicidade em células HGF, indicando seletividade para células tumorais (IS entre 12 e 45). Sendo assim, eles foram selecionados para avaliação de sua ação citotóxica a longo prazo, utilizando o ensaio clonogênico. O tratamento com o dobro da CC50 dos análogos 6b, 6c e 6d reduziu a formação de colônias de células DU145 em 97,65%, para 6b e 6c, e em 91%, para 6d em relação ao controle não tratado. Ainda, as colônias formadas por células tratadas com 6b e 6c em sua CC50 apresentaram uma área média menor que o controle não tratado, reduzindo 51,8% e 41,7%, respectivamente. Para a avaliação do efeito sinérgico com o fármaco docetaxel, foi selecionado o análogo 6b, que teve o melhor desempenho nos ensaios prévios. A combinação de 6b e docetaxel apresentou efeito sinérgico em concentrações mais baixas (1/2 e 1/4 da CC50), com Índices de Combinação (IC) de 0,692 e 0,682, respectivamente. A análise do mecanismo de morte celular demonstrou que a combinação sinérgica induziu um aumento na porcentagem de células em apoptose, atingindo quase 50% e indicando que esta é a principal via de morte celular promovida pelo tratamento. Portanto, os compostos mostraram-se promissores nos ensaios conduzidos, com potencial para avançar nas etapas seguintes de pesquisa e desenvolvimento de novos fármacos. |
