Predição dos alvos moleculares da agmatina e do exercício físico no Transtorno Depressivo Maior: Uma análise integrada de bioinformática

Abstract

O transtorno depressivo maior (TDM) cuja fisiopatologia envolve neuroinflamação, deficiências na neurogênese e alterações no eixo microbiota-intestino-cérebro apresenta alta prevalência mundial. Novas estratégias terapêuticas têm sido investigadas para tratar o TDM, destacando a agmatina, um modulador glutamatérgico endógeno, que apresenta respostas antidepressivas rápidas em modelos animais e potencial sinaptogênico semelhante ao da cetamina. O efeito antidepressivo da agmatina está associado a inibição de receptores NMDA, ativação de receptores AMPA e estimulação da via de sinalização mediada pela mTOR. Além disso, miocinas produzidas pelo músculo esquelético em resposta ao exercício físico, como a irisina, também possuem propriedades antidepressivas, porém com mecanismos de ação ainda pouco compreendidos. Postulamos que a agmatina pode ter alvos moleculares semelhantes à irisina. Assim, este estudo se propôs a usar ferramentas de bioinformática (atracamento molecular, análise de interações e genes diferencialmente expressos) para predizer os principais alvos moleculares da agmatina e da irisina. Na metodologia foi utilizada uma rede de alvos compartilhados entre agmatina, depressão e irisina, construída a partir da interseção (realizada pelo programa Venny 2.1) de genes obtidos do GeneCards, GeneMANIA e analisados com o SwissTargetPrediction e Cytoscape. A mesma abordagem foi realizada para a construção de uma rede de alvos compartilhados entre irisina, agmatina e depressão. Redes proteína-proteína de alvos compartilhados entre agmatina e depressão bem como entre irisina, agmatina e depressão foram criadas no String. O atracamento molecular foi realizado no Dockthor e a análise das interações no Ligplot+. Foram obtidos dados do NCBI GEO para analisar genes diferencialmente expressos no córtex e hipocampo de pacientes depressivos e em modelos animais de depressão (tratamento com agmatina e exercício físico). Os resultados foram processados no Bioconductor e Rstudio. Desse modo encontramos alvos gênicos e proteicos que validam vias de sinalização intracelular já conhecidas e revelam novos alvos moleculares potencialmente associados aos efeitos antidepressivos da agmatina e irisina, além de predizer interações moleculares mais relevantes nesses alvos.