Receptor A1 de adenosina como alvo terapêutico nas alterações cardiorrenais da sepse

Abstract

A sepse está associada com altas taxas de mortalidade e representa um dos principais problemas de saúde no mundo. Trata-se de uma síndrome bastante complexa resultante de um processo infeccioso intenso, causando a liberação de diversos mediadores inflamatórios, além de disfunção miocárdica, aumento da permeabilidade vascular e agregação plaquetária, fatores que juntos contribuem para a disfunção cardiovascular. Sabe-se que durante um quadro inflamatório ou infeccioso ocorre uma progressiva formação de adenosina extracelular. A adenosina, um importante nucleosídeo que através da ativação de receptores acoplados à proteína G distintos, a saber, A1, A2A, A2B e A3, modula uma infinidade de funções fisiológicas, incluindo o sistema cardiovascular. A adenosina, através da ativação dos receptores A1 promove vasoconstrição arteriolar reduzindo a perfusão sanguínea renal e a filtração glomerular. Enquanto isso, no coração a ativação dos receptores A1 tem efeitos cronotrópicos e inotrópicos negativos. Portanto, a adenosina pode ter um importante papel no desenvolvimento do colapso cardiovascular que acontece durante a sepse. Assim, o objetivo do trabalho foi avaliar o efeito de um antagonista seletivo dos receptores A1 de adenosina DPCPX (8-Ciclopentil-1,3-dipropilxantina) sobre os parâmetros cardiovasculares e renais na sepse. Para isso, a indução da sepse experimental em ratos foi realizada através da aplicação de CS, cecal slurry. Oito horas após a indução da sepse foram analisados os parâmetros cardiovasculares, renais, inflamatórios e bioquímicos. Esse estudo foi aprovado pela Comissão de Ética no Uso de Animais da UFSC (CEUA nº 6745230624). Os animais sépticos apresentaram hipotensão, redução do fluxo sanguíneo renal, depressão miocárdica, redução da resposta à agentes vasoconstritores, aumento no escore de gravidade, dos níveis de lactato e NOx, redução dos níveis glicêmicos, leucocitose, disfunção orgânica e mortalidade ao longo do tempo. O DPCPX foi capaz de reduzir a resposta vasodilatadora a adenosina, bem como a redução do fluxo sanguíneo renal em resposta a adenosina. Além disso, o DPCPX reduziu a resposta pressórica, atenuou a redução do fluxo sanguíneo renal em resposta a angiotensina II e reduziu a resposta vasoconstritora a noradrenalina em animais sépticos e controle. Como esperado, o DPCPX bloqueou os efeitos inotrópicos e cronotrópicos negativos mediados pela adenosina também em ambos os grupos. A partir dos resultados obtidos, concluímos que os receptores A1 de adenosina estão de fato envolvidos na redução do fluxo sanguíneo renal e na modulação da resposta a angiotensina II sobre os rins, assim como na modulação dos efeitos inotrópicos e cronotrópicos cardíacos. Além disso, a resposta dos receptores A1 parece estar alterada em animais sépticos e podem estar envolvidos na resposta vascular à noradrenalina. Desse modo, os receptores A1 de adenosina podem ser um alvo importante na disfunção cardiovascular na sepse.

Abstract: Sepsis is associated with high mortality rates and represents one of the major health problems worldwide. It is a highly complex syndrome resulting from an intense infectious process, leading to the release of various inflammatory mediators, as well as myocardial dysfunction, increased vascular permeability, and platelet aggregation, factors that collectively contribute to cardiovascular dysfunction. It is known that during an inflammatory or infectious condition, there is a progressive formation of extracellular adenosine. Adenosine, an important nucleoside that, through the activation of distinct G protein-coupled receptors, namely A1, A2A, A2B, and A3, modulates a wide range of physiological functions, including the cardiovascular system. Adenosine, through the activation of A1 receptors, promotes arteriolar vasoconstriction, reducing renal blood perfusion and glomerular filtration. Moreover, in the heart, A1 receptor activation has negative chronotropic and inotropic effects. Therefore, adenosine may play a significant role in the development of cardiovascular collapse during sepsis. Thus, the objective of this study was to evaluate the effect of a selective adenosine A1 receptor antagonist, DPCPX (8-Cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine), on cardiovascular and renal parameters in sepsis. For this purpose, experimental sepsis was induced in rats through the administration of cecal slurry (CS). Eight hours after sepsis induction, cardiovascular, renal, inflammatory, and biochemical parameters were analyzed. This study was approved by the Ethics Committee on Animal Use of UFSC (CEUA No. 6745230624). Septic animals exhibited hypotension, reduced renal blood flow, myocardial depression, decreased response to vasoconstrictor agents, increased severity scores, elevated lactate and NOx levels, reduced blood glucose levels, leukocytosis, organ dysfunction, and mortality over time. DPCPX was able to reduce the vasodilatory response to adenosine as well as the decrease in renal blood flow in response to adenosine. Additionally, DPCPX reduced the pressor response, attenuated the reduction in renal blood flow in response to angiotensin II, and decreased the vasoconstrictor response to norepinephrine in both septic and controls animals. As expected, DPCPX blocked the negative inotropic and chronotropic effects mediated by adenosine also in both groups. Based on the results obtained, we conclude that A1 adenosine receptors are indeed involved in the reduction of renal blood flow and the modulation of the angiotensin II response in the kidneys, as well as in the modulation of cardiac inotropic and chronotropic effects. Furthermore, the A1 receptor response appears to be altered in septic animals and may be involved in the vascular response to norepinephrine. Thus, A1 adenosine receptors may be an important target in cardiovascular dysfunction in sepsis.