Metformina falha em modular comportamentos de dor, ansiedade e depressão, apesar de reverter alterações metabólicas em um modelo murino de hiperglicemia induzida por consumo crônico de frutose

Abstract

Relações entre dor crônica e consumo alimentar são caracterizadas por apresentarem variações interpessoais complexas e pouco elucidadas. Recentemente e particularmente, os efeitos deletérios do consumo de uma dieta rica em frutose é objeto de grande interesse de pesquisa no campo da dor crônica, haja vista que distúrbios metabólicos que favorecem alterações nociceptivas e cognitivo-comportamentais são identificados. Embora grandes avanços nessa área de investigação sejam descritos, mais pesquisas são necessárias para promover a compreensão dos fatores que influenciam as relações entre dieta e alterações nociceptivas. Adicionalmente, a Metformina é um medicamento amplamente utilizado no tratamento do pré diabetes/Diabetes Mellitus 2 (DMT2), possuindo potenciais terapêuticos para o tratamento da dor crônica quando relacionada com essas doenças. Todavia, a totalidade dos potenciais subjacentes à essa medicação parece estar longe de ser elucidada. O presente estudo teve como objetivo determinar se a Metformina exerce efeitos protetivos sobre alterações metabólicas, comportamentais e nociceptivas no modelo de DMT2 induzida por uma dieta rica em frutose em camundongos Swiss fêmeas, com 8 semanas de idade. O modelo de DMT2 foi induzido pela administração de água filtrada contendo frutose (concentração de 30%) ad libitum por 10 semanas. Seguindo o protocolo experimental, os animais foram tratados com o fármaco hipoglicemiante Metformina, adicionada ao consumo hídrico por 4 semanas na concentração de 2mg/ml (?200mg/kg/dia). Foram avaliados parâmetros metabólicos, comportamentais, sensório-motores e nociceptivos. Os resultados demonstraram que o consumo de uma dieta rica em frutose: causou alterações no metabolismo glicêmico; elevou os níveis plasmáticos de colesterol; produziu comportamentos do tipo-ansioso e do tipo-depressivo; e induziu nocicepção. Em linhas gerais, o tratamento com Metformina forneceu efeitos protetivos diante do desafio imposto pelo consumo de frutose no teste de tolerância à glicose e promoveu uma diminuição da massa corporal durante as semanas de tratamento. Contudo, não foi capaz de reverter as alterações nociceptivas e comportamentais induzidas pela dieta. Como conclusão, o tratamento com Metformina modula o metabolismo energético e regula a glicemia, porém esses efeitos parecem estar dissociados, ou parcialmente dissociados, de seus efeitos na nocicepção e na regulação dos comportamentos. Nossos resultados divergem de alguns dados previamente descritos na literatura, que reportaram efeitos antinociceptivos, antidepressivos e ansiolíticos da Metformina, sugerindo que relações entre dose, tempo e via de administração da Metformina são fundamentais para os efeitos comportamentais induzidos por esse fármaco.

Abstract: Relationships between chronic pain and food consumption are characterized by complex and poorly understood interpersonal variations. Recently and particularly, the deleterious effects of consuming a diet rich in fructose is the subject of great research interest in chronic pain, since metabolic disturbances that favor nociceptive and cognitive-behavioral alterations have been identified. Although great advances have been made in this area of research, more research is needed to promote understanding of the factors that influence the relationship between diet and nociceptive alterations. Additionally, metformin is a drug widely used in the treatment of pre diabetes/Diabetes Mellitus 2 (DMT2), possessing therapeutic potential for the treatment of chronic pain when related to these diseases. However, the full potential underlying this medication seems to be far from elucidated. This study aimed to determine whether metformin exerts protective effects on metabolic, behavioral, and nociceptive alterations in the model of T2DM induced by a high-fructose diet in 8-week-old female Swiss mice. The DMT2 model was induced by administering filtered water containing fructose (30% concentration) ad libitum for 10 weeks. Following the experimental protocol, the animals were treated with the hypoglycemic drug metformin and added to water consumption for 4 weeks at a concentration of 2mg/ml (?200mg/kg/day). Metabolic, behavioral, sensory-motor, and nociceptive parameters were assessed. The results showed that the consumption of a diet rich in fructose caused alterations in glucose metabolism, raised plasma cholesterol levels, produced anxiety like and depressive-like behaviors, and induced nociception. In general terms, treatment with metformin provided protective effects against the challenge imposed by fructose consumption in the glucose tolerance test and promoted a decrease in body mass during the weeks of treatment; however, it was unable to reverse the nociceptive and behavioral changes induced by the diet. In conclusion, metformin treatment modulates energy metabolism and regulates blood glucose, but these effects seem to be dissociated, or partially dissociated, from its effects on nociception and behavioral regulation. Our results diverge from some data previously described in the literature, which reported antinociceptive, antidepressant, and anxiolytic effects of metformin, suggesting that relationships between dose, time, and route of administration of metformin are fundamental to the behavioral effects induced by this drug.