Preparação e reatividade de a-diazo-b-aciloxi ésteres g-substituídos visando o desenvolvimento de métodos brandos para a síntese estereosseletiva de alcenos funcionalizados

Abstract

Neste trabalho, foi proposto o desenvolvimento de novas metodologias sintéticas simples, econômicas e ambientalmente seguras para a síntese de ñ-diazo-ò-aciloxi ésteres ÷-substituídos. Propôs-se também o estudo da reatividade desta classe de compostos multifuncionalizados frente a catalisadores metálicos explorando reações de migrações de 2,3 e 1,2 para a obtenção de alcenos substituídos, bem como suapós-funcionalização para a obtenção de heterociclos. Os materiais de partida, ñdiazo-ò-ceto ésteres, foram sintetizados através da reação de transferência de diazo por meio de duas metodologias: com BuNH2 como base (77-89%) ou com quitosana (52-91%), um biopolímero renovável. Foi realizada também a preparação one-pot do ÷-azido-ñ-diazo-ò-ceto éster, a partir da geração in situ de ABSN3 como fonte de diazo, em meio aquoso, seguida de transferência de diazo catalisada por tBuNH2 ou quitosana (72-96%). Estudou-se também a reutilização da quitosana na preparação dos compostos ñ-diazo dimedona, ñ diazo Meldrum, e ÷-azido-ñ-diazoò-ceto éster. Para os dois primeiros, a quitosana apresentou eficiência ao longo dos quatro ciclos, com rendimentos satisfatórios e apenas leve perda de atividade. Já para o ÷-azido-ñ-diazo-ò-ceto éster, os rendimentos permaneceram altos apenas nos dois primeiros ciclos, apresentando queda significativa a partir do terceiro. A preparação do ÷-azido-ñ-diazo-ò-hidroxi éster foi realizada por redução seletiva da carbonila cetônica do correspondente ò-ceto éster com NaBH4, fornecendo o produto em 91% de rendimento em apenas 15 minutos. Com base nesse resultado, outrosñ-diazo-ò-ceto ésteres foram submetidos à mesma estratégia, utilizando NaBH¤ ou KBH¤ (42-91%), sendo o NaBH¤ consistentemente mais eficiente. Como rota alternativa, foram sintetizados ñ-diazo-ò-hidroxi ésteres por reações de aldol catalisadas por t-BuOK (20 mol%) entre diazoacetato de etila e 2 aldeídos distintos, obtendo-se os respectivos produtos com bons rendimentos (88 e 91%). Os estudosde acilação dos ñ-diazo-ò-hidroxi ésteres recém-sintetizados foram realizados a partir de duas metodologias: esterificação de Steglich com carbodiimidas (37-65%) e acilação com anidridos de ácido (61-93%). A reatividade dos ñ-diazo-ò-aciloxi ésteres ÷-substituídos recém-preparados foi avaliada com diferentes catalisadores metálicos. Com ródio ou cobre (Rh¢(OPiv)¤, Rh¢(OAc)¤ e Cu(OTf)¢), ocorreu a migração 2,3 do grupo aciloxi, fornecendo 8 ò-aciloxi acrilatos inéditos (56-91%, isômero E majoritário). Já com catalisadores de prata (Ag(hfb) e AgOTf), observouse migração de 1,2-hidreto, formando 7 ñ-aciloxi acrilatos (6 inéditos) com rendimentos de 60 a 93% e alta diastereosseletividade para o isômero Z. Uma análise computacional em colaboração com o grupo do Prof. Giovanni Caramori (GEEMM - UFSC) elucidou os aspectos mecanísticos da migração aciloxi, determinando que a via 2,3-aciloxi é favorecida devido à estabilização do intermediário cíclico de cinco membros, o que justifica a preferência pelo isômero E.Por fim, a versatilidade dos ñ- e ò-aciloxi acrilatos foi demonstrada em pósfuncionalizações, como a formação de triazóis via click chemistry (68-85%), e uma abordagem sequencial one-pot de migração de 2,3-aciloxi seguida de cicloadição azida-alcino. Além disso, a reação de Heck intramolecular de um ò-aciloxi acrilato substituído com grupo orto-iodofenil, levou à formação de uma benzolactona (85%), destacando o seu potencial na síntese de heterociclos.

Abstract: This work involved the development of simple, economically viable and environmentally safe methodologies for the synthesis of ÷-substituted ñ-diazo-òacyloxy esters. Furthermore, it was also studied the reactivity of this class of multifunctionalized compounds toward transition-metal catalysts aiming at the synthesis of functionalized alkenes through metal-catalyzed 2,3- and 1,2-migration reactions. In addition, post-functionalization reactions were explored for these ñ- and ò-acyloxy acrylates to furnish functionalized heterocycles. The starting materials, ñdiazo-ò-keto esters, were synthesized through the diazo transfer reaction using two methodologies: with t-BuNH2 as base (77-89%) or with chitosan (52-91%), a renewable biopolymer. A one-pot preparation of ÷-azido-ñ-diazo-ò-keto ester was also carried out, based on the in situ generation of ABSN3 as a source of diazo, in aqueous medium, followed by diazo transfer catalyzed by t-BuNH2 or chitosan (72-96%). The reuse of chitosan for the preparation of ñ-diazo dimedone, ñ-diazo Meldrum, and ÷-azido-ñ-diazo-ò-keto ester was also studied. For the first two cases, chitosan provived good results throughout the four cycles, with satisfactory yields and only a slight loss of activity. However, for ÷-azido-ñ-diazo-ò-keto ester, yields remained high only in the first two cycles, showing a significant drop from the third. The preparation of ÷-azido-ñ-diazo-ò-hydroxy ester was carried out by selective reduction of the ketone carbonyl of the corresponding ò-keto ester with NaBH¤, providing the product in 91% yield in just 15 minutes. Based on this result, other ñdiazo-ò-keto esters were subjected to the same strategy, using NaBH¤ or KBH¤ (42-91%), with NaBH¤ being consistently more efficient. As an alternative route, ñ-diazoò-hydroxy esters were synthesized by t-BuOK-catalyzed aldol reactions betweenethyl diazoacetate and aldehydes, obtaining products in good yields (2 examples, 88 and 91%). Acylation studies of newly synthesized ñ-diazo-ò-hydroxy esters were carried out using two methodologies: Steglich esterification with carbodiimides (37-65%) and acylation with acid anhydrides (61-93%). The reactivity of newly prepared ñ-diazo-ò-acyloxy ÷-substituted esters was evaluated with different metal catalysts. The use of rhodium or copper (Rh¢(OPiv)¤, Rh¢(OAc)¤ and Cu(OTf)¢), led exclusively to 2,3 migration of the acyloxy group, providing 8 new ò-acyloxy acrylates (56-91%, highly E-diastereoselective). On the other hand, silver salts (Ag(hfb) and AgOTf), catalyzed 1,2-hydride migration selectively, forming 7 ñ-acyloxy acrylates (6 novels) with yields of 60 to 93% and high selectivity for the Z isomer. A computational analysis in collaboration with Prof. Giovanni Caramori (GEEMM - UFSC) elucidated the mechanistic intricacies of acyloxy migration, determining that the 2,3-acyloxy pathway is favored due to the stabilization of the five-membered ring intermediate, which justifies the strong preference for the E isomer. Finally, the versatility of ñ- and ò-acyloxy acrylates was demonstrated in post-functionalizations, such as theformation of triazoles via click chemistry (68-85%), and a one-pot sequential approach of 2,3-acyloxy migration followed by azide-alkyne cycloaddition. Furthermore, the intramolecular Heck reaction from an ortho-iodophenyl-substituted ò-acyloxy acrylate led to the formation of a benzolactone (85%), highlighting its potential in the synthesis of heterocycles.