Síntese, caracterização e estudo teórico-experimental da interação de complexos organometálicos de Ru(II) com biomoléculas

Abstract

Neste trabalho, foram sintetizados quatro complexos de rutênio areno contendo trifenilfosfina e ligantes NS doadores: 2-mercaptotiazolina (HLa) e 2-mercaptobenzotiazolina (HLb). Os complexos foram caracterizados por técnicas como RMN de ¹H, ³¹P{¹H}, espectroscopia vibracional na região do infravermelho, espectroscopia eletrônica na região do UV-vis, espectrometria de massas e condutividade molar. Para os complexos [Ru(?6-p-cimeno)(L-?²N,S)PPh3]BF4, foram obtidos monocristais adequados para estudos de difração de raios X. Análises de RMN de ³¹P{¹H} em diferentes solventes confirmaram a instabilidade dos compostos da série 1 ([Ru(?6-p-cimeno)(HL-?S)PPh3]BF4) na maioria dos solventes, exceto em diclorometano e clorofórmio. Para os compostos da série 2 ([Ru(?6-p-cimeno)(L-?²N,S)PPh3]BF4), foram realizados estudos de interação com DNA e BSA por espectroscopia de fluorescência. Os dados de interação com DNA, obtidos por competição com brometo de etídio, indicaram ausência de intercalação, com baixos valores de Kb (10²) e KSV (10³), corroborados por simulações de docking molecular, que apontaram interação preferencial via sulco menor, com energias de -6,30 a -7,23 kcal/mol, consistentes com dados da literatura. Em relação à BSA, os ensaios de titulação espectrofluorimétrica demonstraram forte afinidade, com valores de Ka na ordem de 105 a 106 e KSV de 105, indicando um mecanismo dinâmico de interação para ambos os complexos. Cálculos termodinâmicos obtidos via análises de fluorescência em diferentes temperaturas revelaram que a interação predominante para o complexo 2a ocorre por forças de Van der Waals e ligações de hidrogênio, enquanto para o 2b predomina a associação hidrofóbica, com energias de interação para todos os complexos calculados na faixa de -6,56 a -8,49 kcal/mol. As análises de fluorescência sugerem que os compostos da série 2 interagem com DNA e BSA em um único sítio ativo. Dados preliminares de atividade citotóxica frente a células de leucemia mielóide crônica (k562) indicaram resultados promissores, com valores de IC50 de 6,11 a 7,01 µM. Esses resultados destacam o potencial dos complexos sintetizados como candidatos para estudos farmacológicos, evidenciando sua capacidade de interação com biomoléculas e atividade citotóxica.

Abstract: In this work, four ruthenium arene complexes containing triphenylphosphine and NS donor ligands, 2-mercaptothiazoline (HLa) and 2-mercaptobenzothiazoline (HLb, were synthesized. The complexes were characterized using techniques such as ¹H and ³¹P{¹H} NMR, vibrational spectroscopy in the infrared region, electronic spectroscopy in the UV-vis region, mass spectrometry and molar conductivity. For the [Ru(?6-p-cymene)(L-?²N,S)PPh3]BF4 complexes, suitable single crystals were obtained for X-ray diffraction studies. ³¹P{¹H} NMR analyses in different solvents confirmed the instability of the compounds in series 1 ([Ru(?6-p-cymene)(HL-?S)PPh3]BF4) in most solvents, except dichloromethane and chloroform. For the compounds in series 2 ([Ru(?6-p-cymene)(L-?²N,S)PPh3]BF4), interaction studies with DNA and BSA were carried out using fluorescence spectroscopy. The interaction data of the complexes with DNA, obtained by competition with ethidium bromide, indicated no intercalation, with low Kb (10²) and KSV (10³) values, corroborated by molecular docking simulations, which indicated preferential interaction via the minor groove, with energies of -6.30 to -7.23 kcal/mol, consistent with data in the literature. In relation to BSA, spectrofluorimetric titration tests showed strong affinity, with Ka values in the order of 105 to 106 and KSV of 105, indicating a dynamic interaction mechanism for both complexes. Thermodynamic calculations obtained via fluorescence analysis at different temperatures revealed that the predominant interaction for complex 2a occurs through Van der Waals forces and hydrogen bonds, while for 2b hydrophobic association predominates, with interaction energies for all complexes calculated in the range of -6.56 to -8.49 kcal/mol. Fluorescence analysis suggests that the compounds in series 2 interact with DNA and BSA in a single active site. Preliminary cytotoxic activity data against chronic myeloid leukemia cells (k562) indicated promising results, with IC50 values of 6.11 to 7.01 µM. These results highlight the potential of the synthesized complexes as candidates for pharmacological studies, showing their ability to interact with biomolecules and their cytotoxic activity.