Síntese de novos pró-fármacos derivados do dietilestilbestrol para uso em reações bio-ortogonais: uma abordagem para aumentar a seletividade no tratamento contra o câncer

Abstract

O câncer é uma das principais causas de mortalidade no mundo, representando um grande desafio para a medicina devido à sua complexidade e resistência a diversas terapias. Os tratamentos convencionais muitas vezes não possuem seletividade suficiente, resultando em efeitos adversos significativos que impactam a qualidade de vida dos pacientes. Nesse contexto, estratégias inovadoras que permitam a ativação seletiva de fármacos no microambiente tumoral têm sido amplamente estudadas para aumentar a eficácia terapêutica e minimizar danos aos tecidos saudáveis. Levando isso em consideração, foram desenvolvidos e caracterizados novos pró-fármacos derivados do dietilestilbestrol (DProp-DES, DAlle-DES, DAlil-DES, DVinil-DES, DONB-DES), um estrogênio sintético amplamente utilizado em terapias hormonais, incluindo o tratamento de câncer de próstata. Apesar de sua eficácia clínica, o dietilestilbestrol apresenta limitações relacionadas à falta de seletividade, o que pode causar efeitos adversos significativos. Para superar essas restrições, este trabalho explorou estratégias bio-ortogonais que possibilitem a ativação seletiva dos pró- fármacos diretamente no microambiente tumoral. Os pró-fármacos foram projetados para serem ativados por gatilhos específicos, como complexos de paládio, tetrazinas ou luz, garantindo que a liberação do composto ativo ocorra apenas no local desejado. Estudos de conversão realizados em condições semelhantes às biológicas, demonstraram que o DAlle-DES apresentou os melhores resultados em bancada, sendo selecionado para os testes em culturas de células de carcinoma de pulmão. Por outro lado, o DONB-DES exibiu uma cinética de reação rápida, mas com baixa conversão. Estudos complementares foram conduzidos para investigar os possíveis fatores limitantes na formação do produto, com perspectivas de otimização para futuros testes em células. A caracterização dos compostos foi realizada por técnicas espectroscópicas, enquanto a eficiência das reações de desproteção foi monitorada por cromatografia líquida de alta eficiência e a cinética da reação foi estudada para obter-se maiores informações sobre o sistema. Além disso, foi desenvolvido um sistema de nanoencapsulamento com lipossomas para aumentar a solubilidade e estabilidade dos pró-fármacos. Os resultados obtidos destacam o potencial das estratégias bio-ortogonais para desenvolver terapias anticâncer mais seletivas e menos tóxicas, representando um avanço significativo no uso de pró-fármacos que podem ser ativados diretamente no microambiente tumoral.

Abstract: Cancer remains one of the leading causes of mortality worldwide, posing a significant challenge to medicine due to its complexity and resistance to various therapeutic approaches. Conventional treatments often lack adequate selectivity, leading to substantial adverse effects that compromise patients' quality of life. In this context, innovative strategies enabling the selective activation of drugs within the tumor microenvironment have been extensively investigated to enhance therapeutic efficacy while minimizing off-target toxicity. In light of this, novel prodrugs derived from diethylstilbestrol (DProp-DES, DAlle-DES, DAlil-DES, DVinil-DES, DONB-DES) were designed and characterized. Diethylstilbestrol is a synthetic estrogen widely employed in hormone therapies, including prostate cancer treatment. Despite its clinical efficacy, its lack of selectivity imposes significant limitations, often resulting in adverse effects. To address these challenges, this study explores bio-orthogonal strategies aimed at enabling the selective activation of prodrugs directly within the tumor microenvironment. The prodrugs were engineered to be activated by specific triggers, such as palladium complexes, tetrazines, or light, ensuring that the release of the active compound occurs exclusively at the intended site. Conversion studies conducted under biologically relevant conditions demonstrated that DAlle-DES exhibited the most favorable performance in vitro, warranting its selection for subsequent evaluation in lung carcinoma cell cultures. Conversely, DONB-DES displayed rapid reaction kinetics but achieved low conversion rates. Additional studies were conducted to identify potential limiting factors in product formation, with the objective of optimizing the system for future cellular assays. The structural characterization of the synthesized compounds was performed using spectroscopic techniques, while the efficiency of deprotection reactions was monitored via highperformance liquid chromatography. Furthermore, reaction kinetics were analyzed to gain deeper insights into the system?s behavior. Additionally, a nanoencapsulation system employing liposomes was developed to enhance the solubility and stability of the prodrugs. The findings underscore the potential of bio-orthogonal strategies in the development of more selective and less toxic anticancer therapies, representing a significant advancement in the design of prodrugs capable of targeted activation within the tumor microenvironment.