Estudo in silico e síntese de sulfonamidas derivadas da cânfora como potenciais agentes para o tratamento da doença de Alzheimer

Abstract

A doença de Alzheimer (DA) é uma patologia multifatorial, caracterizada principalmente pela redução da capacidade de memória e pelo comprometimento da cognição, associados à perda progressiva de neurônios colinérgicos. Como a acetilcolinesterase (AChE) é uma enzima responsável por hidrolisar a acetilcolina (ACh), um importante neurotransmissor colinérgico, a utilização de fármacos anticolinesterásicos (ChEIs) consiste em uma abordagem terapêutica amplamente utilizada para a busca por novos fármacos para o tratamento da DA. Existem quatro ChEIs aprovados pela Food and Drug Administration (FDA), contudo, estes fármacos apresentam diversos efeitos adversos que comprometem a qualidade de vida dos pacientes. Desta forma, e em razão do acentuado crescimento de incidência desta doença a nível mundial, e ainda, por ser a causa mais comum de demência, o desenvolvimento de fármacos capazes de aprimorar o tratamento da DA se torna fundamental. Diante disso, este trabalho objetivou combinar estratégias teóricas e experimentais para a investigação biológica de novas sulfonamidas derivadas da cânfora (SDCs), com foco no tratamento da DA. De forma a otimizar o processo, inicialmente foram realizadas análises in silico para identificar os compostos mais promissores. Neste contexto, foi realizado o desenho estrutural de uma série de 60 SDCs. Estudos de docking molecular indicaram a função ChemPLP do software GOLD como a mais eficaz na representação das interações entre os ligantes e o alvo molecular avaliados. Na sequência, foram conduzidos estudos de absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade (ADMET), para determinar os parâmetros farmacocinéticos e físico-químicos, bem como as propriedades de drug-likeness dos compostos a serem sintetizados. A partir da triagem virtual, 11 compostos foram selecionados para a síntese, dos quais 5 foram obtidos com grau de pureza satisfatório para estudos in vitro frente à AChE, cujos resultados foram inconclusivos e requerem novos estudos.

Abstract: Alzheimer's disease (AD) is a multifactorial pathology characterized primarily by a reduction in memory capacity and cognitive impairment, associated with the progressive loss of cholinergic neurons. Since acetylcholinesterase (AChE) is an enzyme responsible for hydrolyzing acetylcholine (ACh), an important cholinergic neurotransmitter, the use of cholinesterase inhibitors (ChEIs) represents a widely utilized therapeutic approach in the search for new drugs to treat AD. Four ChEIs are approved by the Food and Drug Administration (FDA), however, these drugs present various adverse effects that compromise patients' quality of life. Therefore, considering its growing incidence worldwide and acknowledging that it is the most common cause of dementia, the development of drugs capable of enhancing AD treatment is crucial. This study aims to combine theoretical and experimental strategies for the biological investigation of new camphor-derived sulfonamides (SDCs) focusing on treating AD. To optimize the process, in silico analyses were initially performed to identify the most promising compounds. In this context, a structural design of a series of 60 SDCs was carried out. Molecular docking studies indicated that the ChemPLP function of GOLD software is the most effective in representing the interactions between ligands and the molecular target. Subsequently, absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity (ADMET) studies were conducted to determine the pharmacokinetic and physicochemical parameters as well as the drug-likeness properties of the compounds to be synthesized. From the virtual screening, 11 compounds were selected for synthesis, of which 5 were obtained with satisfactory purity levels for in vitro studies against AChE. However, the results were inconclusive and require further investigation.