Efeitos do ß-cariofileno nas alterações cardiovasculares e renais em camundongos machos sobreviventes à sepse

Abstract

A sepse é definida como uma disfunção orgânica com risco de vida causada por uma resposta desregulada do hospedeiro à infecção, responsável por grande parte das internações em Unidades de Tratamento Intensivo (UTI) e também por grandes gastos no Sistema Único de Saúde (SUS). Pacientes sobreviventes à sepse têm sua qualidade de vida reduzida, afetando as funções cognitivas, mentais e físicas. Os casos mais graves são em idosos, crianças e pacientes com comorbidades. Não há tratamento específico para a sepse, o seu tratamento é apenas terapia de suporte básico, como fazer reposição volêmica intravenosa e se necessário, terapia com vasopressores, suporte de oxigênio quando necessário, utilização de antibióticos de amplo espectro e controle do foco infeccioso. A insuficiência renal aguda associada à sepse (IRA-AS) causa a diminuição do fluxo sanguíneo renal global e à morte celular epitelial tubular secundária, ou necrose tubular aguda, e um a cada três pacientes sépticos desenvolvem IRA-AS. O sistema endocanabinoide mostrou-se bastante efetivo como alvo terapêutico para algumas patologias, uma vez que pode modular o sistema imune e cardiovascular. Os receptores canabinoides do tipo 2 (CB2) têm sido apontados como possíveis alvos terapêuticos em condições patológicas como aterosclerose, dano de isquemia-e-reperfusa~o e fibrose. Um estudo recente mostrou que a ativação de receptores CB2 aumenta a perfusão renal por um efeito vascular direto, independente de produtos das ciclooxigenases e das enzimas óxido nítrico sintase. Ainda, estudos apontam que estes receptores são diferentemente regulados dependendo do tecido, de acordo com o gênero e em distintas patologias. Desta forma, o objetivo deste trabalho é testar a hipótese de que os receptores CB2 aumentam o fluxo sanguíneo e melhoram a função renal decorrentes da sepse e do pós-sepse. Camundongos suíços foram submetidos ao modelo de peritonite ?cecal slurry? e divididos em dois grupos que receberam veículo e agonista CB2 (ß-cariofileno). Animais sham foram utilizados como controle. Os seguintes parâmetros cardiovasculares foram avaliados: pressão arterial, frequência cardíaca, reatividade à noradrenalina e fluxo sanguíneo do córtex renal. Também foram avaliados os marcadores plasmáticos ureia e creatinina. Finalmente, foi investigada a expressão de receptores CB2 e expressão da molécula KIM-1, marcadora de dano renal, nos rins pelo método de Western Blotting. Com esse estudo, podemos confirmar que o modelo de sepse Cecal Slurry mimetiza os danos clínicos da sepse como hipotermia, perda de massa corporal, causa hipotensão e diminuição do fluxo sanguíneo renal. E que o tratamento com o ß-cariofileno melhora o fluxo sanguíneo renal dos animais sobreviventes à sepse. De maneira geral, este estudo contribui para o aumento da compreensão do papel do ß-cariofileno nas alterações renais e vasculares associadas à sepse, visando apontar novos alvos promissores para futuras intervenções terapêuticas.

Abstract: Sepsis is defined as a life-threatening organic dysfunction caused by a dysregulated host response to infection, responsible for a large proportion of admissions to Intensive Care Units (ICU) and also for large expenses in the Unified Health System (SUS). Sepsis survivors have reduced quality of life, affecting cognitive, mental and physical functions. The most serious cases are in the elderly, children and patients with comorbidities. There is no specific treatment for sepsis, its treatment is only basic supportive therapy, such as intravenous volume replacement and, if necessary, vasopressor therapy, oxygen support when necessary, use of broad-spectrum antibiotics and control of the infectious focus. Acute kidney injury associated-sepsis (AKI-AS) causes decreased global renal blood flow and secondary tubular epithelial cell death, or acute tubular necrosis, and one in three septic patients develops AKI-AS. The endocannabinoid system has proven to be very effective as a therapeutic target for some pathologies, as it can modulate the immune and cardiovascular systems. Type 2 cannabinoid receptors (CB2) have been identified as possible therapeutic targets in pathological conditions such as atherosclerosis, ischemia-reperfusion damage and fibrosis. A recent study showed that the activation of CB2 receptors increases renal perfusion through a direct vascular effect, independent of products from cyclooxygenases and nitric oxide synthase enzymes. Furthermore, studies indicate that these receptors are regulated differently depending on the tissue, according to gender and in different pathologies. Therefore, the objective of this work is to test the hypothesis that CB2 receptors increase blood flow and improve renal function resulting from sepsis and post-sepsis. Swiss mice were subjected to the ?cecal slurry? model of peritonitis and divided into two groups that received vehicle and CB2 agonist (ß-caryophyllene). Sham animals were used as controls. The following cardiovascular parameters were evaluated: blood pressure, heart rate, renal blood flow. Plasma markers (urea and creatinine) were also evaluated. Finally, the expression of CB2 receptors and expression of the KIM-1 molecule, a marker of kidney damage, were investigated in the kidneys using the Western Blotting method. With this study, we can confirm that the Cecal Slurry sepsis model mimics the clinical damages of sepsis such as hypothermia, loss of body mass, causes hypotension and decreased renal blood flow. And that treatment with ß-caryophyllene improves renal blood flow in animals surviving sepsis. Overall, this study contributes to increasing understanding of the role of ß-caryophyllene in renal and vascular changes associated with sepsis, aiming to identify new promising targets for future therapeutic interventions.