Efeito da androgenização pós-natal no neurodesenvolvimento sobre os sintomas não motores da Doença de Parkinson investigados em modelo animal

Abstract

A Doença de Parkinson (DP) é um dos distúrbios neurodegenerativos mais comuns em pessoas com mais de 60 anos. Além dos sintomas motores classicamente conhecidos, como tremores, bradicinesia e instabilidade postural a DP também se caracteriza por sintomas não-motores, como o prejuízo cognitivo e distúrbios de humor. Embora seja considerada um distúrbio associado à idade, atualmente tem surgido evidências de que aspectos do neurodesenvolvimento podem contribuir para a patogênese da DP, mas pouco se sabe sobre o papel dos esteroides sexuais nesse cenário. Além disso, a DP se manifesta diferentemente entre os sexos, sendo mais prevalente em homens, o que sugere que os hormônios sexuais podem participar da modulação de circuitos neurais na sua origem. Dessa forma, torna-se importante a investigação da ação dos esteroides sexuais durante o neurodesenvolvimento em um modelo de DP em roedores. No presente estudo investigamos se a programação neuroendócrina neonatal causada pela testosterona em fêmeas afeta os sintomas não-motores da DP, em um modelo pré-clínico de DP induzida por MPTP. Além disso, comparamos os resultados encontrados em fêmeas com os achados vistos em machos. Para essa análise, as ratas foram androgenizadas no primeiro dia de vida pós-natal com uma injeção subcutânea de 1,25 mg de propionato de testosterona. Fêmeas controle receberam apenas a injeção de veículo (óleo de milho) enquanto os machos controle não receberam injeção. O modelo de DP em roedores foi realizado por meio da administração intranasal da neurotoxina 1-metil-4-fenil-1,2,3,6 tetrahidropiridina (MPTP) na dose de 1 mg/narina. Os sintomas não-motores como prejuízos na memória, reconhecimento olfatório e estado emocional foram avaliados por meio da aplicação do teste de reconhecimento de objetos, discriminação olfatória e borrifagem de sacarose, respectivamente. As atividades locomotora e motora foram investigadas nos testes de campo aberto e do rotarod, respectivamente. A avaliação qualitativa do botão genital, distância anogenital, abertura vaginal e os pesos relativos dos orgãos reprodutivos femininos confirmaram o modelo de androgenização neonatal. O tratamento com MPTP causou prejuízo olfatório tanto nas fêmeas intactas quanto nas androgenizadas e nos machos. Com relação a locomoção, fêmeas expostas ao MPTP apresentaram um aumento na distância percorrida na periferia e da frequencia de entradas no centro e periferia, quando comparadas às androgenizadas e aos machos, ambos tratados com MPTP. As fêmeas intactas apresentaram indice de reconhecimento maior do que androgenizadas e machos, o que foi independente da administração de MPTP. Com relação à função motora, a androgenização neonatal levou a um prejuízo motor na vida adulta, independente do MPTP. Concluimos que a ação neonatal da testosterona causou uma possível reprogramação neuroendócrina que tornou as fêmeas mais vulneráveis a alguns dos prejuízos motores e não-motores induzidos pelo modelo de DP. Esses dados mostram que os esteroides sexuais exercem efeitos organizacionais centrais que podem impactar nos desfechos cognitivos e motores na vida adulta e indicam que a testosterona pode exercer um papel desfavorável nesse contexto dos sintomas na DP.

Abstract: Abstract: Parkinson's disease (PD) is one of the most common neurodegenerative disorders in people over 60 years of age. In addition to the classic motor symptoms, like tremors, bradykinesia, and postural instability, PD is also characterized by nonmotor symptoms, such as cognitive impairment and mood disorders. Although it is considered an age-associated disorder, there is new evidence that aspects of neurodevelopment may contribute to the pathogenesis of PD, the role of sex steroids in this context is still unclear. Furthermore, PD is more prevalent in men than women, suggesting that sexual hormones may modulate neural circuits at their origin. Therefore, it is important to investigate the action of sex steroids during neurodevelopment in a rodent model of PD. In the present study, we investigated whether neonatal neuroendocrine programming caused by testosterone in females affects nonmotor symptoms of PD, in a preclinical model of PD induced by MPTP. In addition, we compared the results between males and females. For this analysis, female rats were androgenized on the first day of postnatal life with a subcutaneous injection of 1.25 mg of testosterone propionate. Control females received only the vehicle injection (corn oil) while control males received none. The PD model in rodents was performed through intranasal administration of the neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6 tetrahydropyridine (MPTP) at a dose of 1 mg/nostril. Nonmotor symptoms such as impairments in memory, olfactory recognition, and emotional state were evaluated by object recognition, olfactory discrimination and splash tests, respectively. Locomotor and motor activities were investigated in the open field and rotarod tests, respectively. The qualitative assessment of the genital button, anogenital distance, vaginal opening and the relative weights of the female reproductive organs confirmed the neonatal androgenization. MPTP treatment caused olfactory impairment in intact and androgenized females, as well as in males. Regarding locomotion, MPTP-treated females showed an increased distance covered and frequency of entries in the center and periphery, when compared to androgenized females and males, both treated with MPTP. Intact females showed a higher recognition rate than androgenized females and males, independently of MPTP administration. Regarding motor function, neonatal androgenization caused motor impairment in adulthood, independent of MPTP. We conclude that the neonatal action of testosterone caused a possible neuroendocrine reprogramming, that made females more vulnerable to some of the motor and nonmotor impairments induced by the PD model. These data show that sex steroids exert central organizational effects that can impact cognitive and motor outcomes in adulthood and indicate that testosterone may play an unfavorable role in this context of PD symptoms.