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Abstract:
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A ativação da via de sinalização IL-6/JAK1/STAT1 está associada à tempestade de citocinas, especialmente IL-6, e correlaciona-se com a gravidade da síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA). Esse eixo tem sido alvo de estudos para novas terapias. O benznidazol (BZN), um antiparasitário utilizado no tratamento da doença de Chagas, também exibe propriedades imunomoduladoras. Este estudo visa prever in silico interações do BZN com JAK1 e IL-6R, e avaliar in vivo a modulação do BZN na via JAK1/STAT1, através da quantificação de citocinas (IL-1β, IL-6, IL-10 e TNF-α) em camundongos com inflamação induzida por LPS. As propriedades farmacocinéticas e a toxicidade do BZN foram previstas pelos servidores SwissADME e ADMETlab2.0, e a permeabilidade de membrana foi avaliada pelo servidor PerMM. A qualidade estrutural dos modelos proteicos foi analisada por Swiss-Model QMEAN, ProSA-web e PDBSum Generate. Docking molecular foi realizado com UCSF Chimera e AutoDock Vina, e simulações de dinâmica molecular foram conduzidas pelo GROMACS. As concentrações de citocinas foram medidas no soro de camundongos Balb/c tratados com BZN. Os ensaios in silico indicaram que o BZN possui boa absorção intestinal, excreção moderada (8.615 mL/min/kg) e lipofilicidade (WlogP o/w=0,96). A energia de permeabilidade do BZN à membrana foi baixa (-3,4 kcal/mol). A modelagem proteica mostrou boa qualidade (GMQE > 0,90 e QMEAN4 |Z-Score < 1|). O docking indicou interações do BZN com o sítio de ligação do ATP da JAK1 (-8,1 kcal/mol) e potenciais interações com IL-6R (-6 kcal/mol). A estabilidade do complexo BZN-JAK1 foi observada por pequenas variações no RMSD e ligações de hidrogênio persistentes com Arg143 e His21. Nos ensaios in vivo, o BZN reduziu significativamente as concentrações de IL-1β (20%), IL-6 (>40%) e TNF-α (>90%) em camundongos comparados ao controle LPS. A JAK1 apresentou associações significativas com STAT1, STAT3, IL-6R, SOCS3 e TYK2, além de interações funcionais com IL-6, IL-10, IL-15 e IL-26. Esses resultados indicam que o BZN tem grande potencial para reposicionamento farmacológico, especialmente no tratamento da SDRA. |
