Avaliação de desfecho clínico/laboratorial após intervenção cirúrgica em pacientes com obesidade grave: parâmetros genético/metabólicos

Abstract

A obesidade e o sobrepeso estão fortemente associados a doenças cardiovasculares e deficiências de micronutrientes, como a vitamina D, mesmo após cirurgia bariátrica, um procedimento que se destaca como uma estratégia eficaz para a perda de peso em casos graves. Além disso, nos últimos anos, a busca pelo entendimento da fisiopatologia da obesidade tem sido intensa, especialmente no que diz respeito aos sinais de saciedade no hipotálamo e em regiões específicas relacionadas à sinalização hormonal em neurônios orexígenos e anorexígenos. Esses sinais são complexos e frequentemente associados à regulação do gasto energético e às sensações de fome e saciedade. No entanto, diferentes fenótipos resultam de variantes alélicas nos genes que codificam essas proteínas. Objetivos: Investigar o risco de eventos cardiovasculares e avaliar o metabolismo da vitamina D e as deficiências de micronutrientes associadas em indivíduos que perderam peso por cirurgia bariátrica. Além disso, busque variantes alélicas e identifique genes centrais relacionados à obesidade que possam explicar os diferentes fenótipos de sobrepeso/obesidade para auxiliar no entendimento das diversas proteínas envolvidas. Métodos: Uma análise de 25(OH)D, PTH, cálcio, glicose, insulina, TG, HDL-C, não-HDL-C, proporções de lipoproteínas e marcadores imunológicos foi realizada em pacientes com obesidade antes e após uma cirurgia bariátrica. O uso de medicamentos foi examinado e os resultados entre diferentes técnicas cirúrgicas foram comparados. Além disso, um estudo para avaliar a inflamação endotelial in vitro e uma análise in silico de genes centrais envolvidos na gênese da obesidade foram realizados. Resultados: Foi observada melhora metabólica notável, associada à redução do IMC e à diminuição do uso de diversos medicamentos após a cirurgia. A gastrectomia vertical apresentou possibilidades potenciais na prevenção de deficiências de micronutrientes em comparação com a cirurgia disabsortiva. Uma proporção específica de indivíduos apresentou valores baixos de vitamina D e elevados de PTH no período pré-operatório. Uma análise de esclarecimento revelou que, entre aqueles com PTH pré-operatório superior a 70 pg/mL, valores mais elevados de PTH foram associados a menor perda de peso. Quanto ao metabolismo das lipoproteínas, as concentrações de HDL-C e os índices aterogênicos indicaram um aumento acentuado do risco de eventos cardiovasculares no primeiro mês após o procedimento cirúrgico. No estudo in vitro, componentes inflamatórios, insulina e o soro de indivíduos com obesidade foram capazes de provocar estresse endotelial, avaliados pelo aumento das concentrações de citocinas pró-inflamatórias. Na análise in silico, a busca inicial foi realizada no banco de dados ClinVar recuperando 468 variantes genéticas potenciais associadas à obesidade. Após descartar manualmente variantes não relacionadas e selecionar apenas as opções como patogênicas, foram selecionadas 20 variantes em 7 genes para análise posterior. Após serem submetidas a ferramentas de predição in silico, 16 variantes potenciais patogênicas foram pesquisadas em bancos de dados brasileiros e 4 foram descobertas: L72M e R51Q no gene GHRL, R70W no gene UCP3 e T150I no gene MC4R. Conclusão: Indivíduos submetidos à cirurgia bariátrica apresentam maior risco de eventos cardiovasculares no pós-operatório imediato e podem ter a saúde óssea comprometida a longo prazo. Portanto, o risco cardiovascular e o hiperparatireoidismo secundário devem ser melhor avaliados antes da cirurgia e melhor monitorados após o procedimento. No estudo in silico, os nsSNPs avaliados demonstraram efeitos importantes na estrutura da proteína e exigem validação adicional para confirmar os papéis patogênicos nas doenças relacionadas.

Abstract: Obesity and overweight are strongly associated with cardiovascular diseases and micronutrient deficiencies, such as vitamin D, even after bariatric surgery, a procedure that has emerged as an effective strategy for weight loss in severe cases. Additionally, in recent years, there has been an intense pursuit of understanding the pathophysiology of obesity, particularly concerning satiety signals in the hypothalamus and brain regions associated with hormonal signaling in orexigenic and anorexigenic neurons. These signals are complex and often linked to the regulation of energy expenditure and feelings of hunger and satiety. However, different phenotypes result from allelic variants in genes encoding these proteins. Objectives: To investigate the risk of cardiovascular events and assess the metabolism of vitamin D and associated micronutrient deficiencies in individuals who have lost weight through bariatric surgery. Additionally, to explore allelic variants and identify central genes related to obesity that may explain different overweight/obesity phenotypes to aid in understanding the various proteins involved. Methods: An analysis of 25(OH)D, PTH, calcium, glucose, insulin, TG, HDL-C, non-HDL-C, lipoprotein ratios, and inflammatory markers was conducted in obese patients before and after bariatric surgery. Medication use was examined, and results between different surgical techniques were compared. Additionally, a study to evaluate in vitro endothelial inflammation and an in-silico analysis of central genes involved in obesity genesis were performed. Results: A significant metabolic improvement was observed, associated with a reduction in BMI and decreased use of various medications after surgery. Vertical gastrectomy showed potential advantages in preventing micronutrient deficiencies compared to malabsorptive surgery. A considerable proportion of individuals had low vitamin D and high PTH levels preoperatively. Correlation analysis revealed that among those with preoperative PTH levels above 70 pg/mL, higher PTH levels were associated with less weight loss. Regarding lipoprotein metabolism, concentrations of HDL-C and atherogenic indices indicated a pronounced increase in the risk of cardiovascular events in the first month after surgical procedures. In the in vitro study, inflammatory components, insulin, and serum from individuals with obesity induced endothelial stress, assessed by an increase in pro-inflammatory cytokine concentrations. In the in-silico analysis, the initial search was conducted in the ClinVar database, retrieving 468 potential genetic variants associated with obesity. After manually discarding unrelated variants and selecting only those classified as pathogenic, 20 variants in 7 genes were chosen for further analysis. After undergoing in silico prediction tools, 16 potential pathogenic variants were researched in Brazilian databases, and 4 were found: L72M and R51Q in the GHRL gene, R70W in the UCP3 gene, and T150I in the MC4R gene. Conclusion: Individuals undergoing bariatric surgery present a higher risk of cardiovascular events in the immediate postoperative period and may have compromised bone health in the long term. Therefore, cardiovascular risk and secondary hyperparathyroidism should be better assessed before surgery and more closely monitored after the procedure. In the in-silico study, the evaluated nsSNPs showed significant effects on protein structure and require additional validation to confirm their pathogenic roles in related diseases.