Revisitando o efeito do envelhecimento no transporte de moléculas através da pele

Abstract

O processo de envelhecimento envolve fatores intrínsecos e extrínsecos. O envelhecimento intrínseco ocorre como resultado de processos degenerativos hormonais, genéticos e bioquímicos. O envelhecimento extrínseco, por sua vez, é relacionado a fatores ambientais tais como exposição solar, tabagismo, hidratação, níveis de estresse e tipo de alimentação. A pele é um dos órgãos cujas alterações do envelhecimento são mais visíveis. Trata-se do maior órgão do corpo e exerce funções biológicas importantes que incluem a proteção contra agentes externos físicos, químicos e biológicos, atua na percepção sensorial, termorregulação, evita a perda de água, desempenha funções bioquímicas e metabólicas importantes e integra o sistema imunológico. Seu uso como via de administração traz uma série de benefícios quando comparado à via oral. Em geral, as formulações são autoadministráveis e indolores, é possível obter um perfil de liberação mais uniforme já que não há influência de alimentos ou pH extremos, evita o metabolismo de primeira passagem e possui uma grande área de absorção. Para uma absorção eficaz, as moléculas precisam ser transportadas através do estrato córneo lipofílico e das camadas epidérmicas e dérmicas hidrofílicas, atingindo os capilares sanguíneos. Por esta razão, os candidatos ideais para administração transdérmica devem apresentar uma lipofilicidade intermediária (log P entre 2 e 3). Com o envelhecimento, a pele sofre várias alterações morfológicas que podem impactar na permeação de fármacos, que foi o foco desta análise teórica. Nesta busca exaustiva da literatura, selecionaram-se todos os estudos, tanto ex vivo quanto in vivo, onde foi realizada a comparação da permeação de compostos em pele jovem e madura. A alteração morfológica da pele mais relatada foi a redução do conteúdo de água no estrato córneo, tornando espaços intercelulares mais hidrofóbicos. Assim, uma capacidade de solubilização reduzida é encontrada nestas condições, com um impacto negativo na taxa de permeação. As moléculas hidrofílicas têm demonstrado serem mais afetadas que as hidrofóbicas. Da mesma forma, a redução da densidade vascular local em peles maduras tem um efeito negativo na capacidade de solubilização e na distribuição sistêmica de moléculas. Ainda que a densidade folicular (ou número de folículos) diminua com o avançar da idade, estas estruturas apresentam um diâmetro aumentado, o que parece impactar positivamente na deposição de nanopartículas. Mais estudos ainda são necessários para confirmar este achado até porque tem se observado um crescimento vertiginoso de produtos de base nanotecnológica nos últimos anos e, a partir disto, será então possível definir potenciais riscos/benefícios à população idosa. A atividade enzimática da pele, que envolve principalmente esterases, também diminui com a idade, o que pode afetar a absorção de pró-fármacos e/ou derivados esterificados. Ainda que pró-fármacos possam apresentar maior absorção devido às características mais lipofílicas da pele envelhecida, é esperada uma redução na sua ativação em indivíduos de mais idade devido à redução da atividade enzimática, impactando negativamente na eficácia. Da mesma forma, a redução na taxa de metabolização de derivados esterificados pode trazer variações na eficácia e/ou segurança. Redução da atividade das glândulas sebáceas, redução do número de glândulas sudoríparas e achatamento da junção dermoepidérmica representam outros eventos decorrentes do envelhecimento. O número de corpúsculos de Meissner, que são mecanorreceptores encontrados na pele, também reduz de maneira progressiva com a idade. Isto explica a menor sensibilização à capsaicina em idosos comparativamente a adultos, o que demandaria aumento na dose administrada. O caso da fentanila, um opioide potente extensivamente utilizado no tratamento da dor, alerta para a necessidade de se analisar a taxa de metabolismo junto da absorção percutânea para que decisões mais assertivas possam ser tomadas. Em ensaios ex vivo realizados em câmaras de difusão de Franz, observou-se uma redução da taxa de absorção com a idade para este fármaco, porém, efeitos adversos se mostravam mais frequentes em idosos. Em ensaios com humanos, por sua vez, não se observou diferenças na quantidade absorvida entre indivíduos adultos e idosos, mas sim diferenças na taxa de eliminação do composto (mais lenta em idosos). Isto explicaria a ocorrência de efeitos adversos mais expressivos em idosos e, neste caso, um maior intervalo entre as dosagens deveria ser considerado. Desta forma, o efeito do metabolismo não pode ser negligenciado neste tipo de análise e decisões acerca de ajustes de dose não podem ser tomadas sem antes terem sido realizados ensaios in vivo (animais/humanos). Apesar dos desafios quanto a inclusão de idosos em ensaios clínicos (comorbidades e polifarmácia), há necessidade de se ampliar estudos farmacocinéticos comparativos entre jovens/adultos e idosos a fim de garantir não só a eficácia, mas também a segurança de formulações transdérmicas que porventura venham a ser desenvolvidas.

Intrinsic and extrinsic aging lead to a series of morphological changes in the skin including the flattening of the dermal-epidermal junction, increased stratum corneum dryness, reduction in sebaceous gland activity and enzyme activity as well as atrophy of blood vessels. In this study, the impact of these changes on the transport of molecules through the skin was revised. The growth in the number of transdermal formulations in last decades and increased life expectancy represent the main reasons for a more in-depth discussion of this topic. Furthermore, elderly subjects have often been excluded from clinical trials due to polypharmacy, raising concerns in relation to efficacy and safety. In this way, ex vivo and in vivo studies comparing the transport of molecules through the mature and young skin were analyzed in detail. The reduced water content in mature skin had a significant impact on the transport rate of hydrophilic molecules. The lower enzymatic activity in aged skin, in turn, would explain a reduction in the activation of prodrugs. Greater deposition of nanoparticles was also found in mature skin. In vivo models should be prioritized in future experimental studies as they allow to evaluate both absorption and metabolism simultaneously, providing more realistic information.