Efeitos da SUMOilação em modelos animais da doença de Huntington, da doença de Parkinson e de déficit cognitivo

Abstract

A SUMOilação é uma modificação pós-traducional indispensável para diversos processos biológicos. Por meio dela, proteínas SUMO ligam-se a substratos alvo em uma via enzimática de três passos, sendo reversível pela ação de proteases específicas, chamadas de SENPs. Estudos demonstram que a SUMOilação encontra-se desregulada em várias condições humanas como as doenças neurodegenerativas, caracterizadas pela perda progressiva e irreversível de neurônios, déficits na autofagia e estresse oxidativo, levando ao surgimento de sintomas motores e não motores que impactam a vida de pacientes. Considerando o potencial efeito neuroprotetor da SUMOilação, o objetivo deste trabalho foi investigar seu envolvimento na doença de Huntington (DH) e o efeito do knockdown de SENP3 em modelos in vitro e in vivo da doença de Parkinson (DP) e no déficit cognitivo induzido por escopolamina. Nossos dados demonstram desregulação na maquinaria proteica da SUMOilação e em proteínas associadas à autofagia em camundongos YAC128, utilizados como modelo para a DH. No modelo in vitro da DP, utilizando rotenona, o knockdown de SENP3 reduziu os níveis da proteína de fissão Drp1, enquanto aumentou os níveis de OPA1, assim como diminuiu a produção de superóxido e a morte celular. No modelo in vivo, o knockdown reverteu danos cognitivos e motores ocasionados pela administração intranasal de MPTP. De forma similar, os prejuízos cognitivos causados pela escopolamina também foram diminuídos pelo knockdown de SENP3. Nossos dados evidenciam a importância da SUMOilação na manutenção da homeostase celular e o potencial neuroprotetor desta modificação.

Abstract: SUMOylation is a post-translational modification essential for various biological processes. SUMO proteins bind to target substrates in a three-step enzymatic pathway, which is reversible by the action of specific proteases, known as SENPs. Studies have shown that SUMOylation is dysregulated in several human disorders, such as neurodegenerative diseases characterised by the progressive and irreversible loss of neurons, and deficits in autophagy and oxidative stress, leading to the emergence of motor and non-motor symptoms that impact patients? lives. Considering the potential neuroprotective effect of SUMOylation, the aim of this study was to investigate its involvement in Huntington?s disease (HD) and the effect of SENP3 knockdown in in vitro and in vivo models of Parkinson?s disease (PD) and scopolamine-induced cognitive deficits. Our data demonstrate dysregulation in the protein machinery of SUMOylation and autophagy-related proteins in the YAC128 mice model for HD. In the in vitro model of PD, using rotenone, SENP3 knockdown reduced the levels of the fission protein Drp1 while increased the levels of OPA1, as well as decreased superoxide production and cell death. Furthermore, in the in vivo model, SENP3 knockdown reversed cognitive and motor impairments caused by the intranasal administration of MPTP. Similarly, cognitive deficits caused by scopolamine were also reduced by SENP3 knockdown. Our data highlight the importance of SUMOylation in maintaining cellular homeostasis and the neuroprotective potential of this modification.